Melflufen
melphalan flufenamide、Pepaxto（美国，已撤市）、Pepaxti（欧盟）、Ygalo（研发名称）
1这是什么
Melflufen 是一种肽-药物偶联物，在这里有其特定而巧妙的含义：肽本身既不是药物，也不只是通往某个受体的载体。Melphalan 是一种已有数十年历史的烷化类化疗药物，可损伤 DNA。与一个短链亲脂性二肽酯相连后，它变得高度脂溶，能非常迅速地扩散进入细胞。进入细胞后，细胞内氨肽酶（多发性骨髓瘤细胞中高表达）将肽切除，释放出亲水性的 melphalan，后者随即被有效地滞留在细胞内。其结果是，细胞内烷化剂浓度远高于直接输注 melphalan 所能达到的水平，而且这种富集偏向于富含这些肽酶的细胞。
它的经历同样是一个警示。FDA 于 2021 年 2 月基于单臂 HORIZON 试验授予加速批准。验证性随机试验 OCEAN 达到了无进展生存期终点，但在部分人群中总生存期劣于对照药物。申办方于 2021 年 10 月将该产品撤出美国市场，批准最终被撤销。EMA 评估了同样的数据，于 2022 年批准其上市，但适应证受到限制。同样的证据，相反的结论——这很好地说明了加速批准与验证性试验之间如何相互作用。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
复发／难治性多发性骨髓瘤，单臂研究
复发／难治性多发性骨髓瘤，随机研究
联合用药研究
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献. 骨髓抑制最为突出——血小板减少、中性粒细胞减少和贫血非常常见且常为重度，下游风险为出血和感染。另有报告：疲劳、恶心、腹泻、发热、输注相关反应，以及与烷化剂普遍相同的继发性恶性肿瘤风险。欧盟说明书载有细胞毒性药物类别警告。
严重. 需要输血和生长因子支持的重度血细胞减少；包括肺炎在内的严重感染；OCEAN 中既往接受过移植患者的总生存期信号本身就是最具影响的安全性发现。
社区报告
无；不存在社区使用。理论推断. 烷化剂会损伤干细胞储备，这可以解释为何既往移植状态可能有影响，以及为何继发性骨髓增生异常是一个长期关注点。
相互作用。 与其他细胞毒性或骨髓抑制药物合用时骨髓抑制作用叠加；治疗期间禁用活疫苗；合用 dexamethasone 会带来其自身的一系列相互作用（CYP3A4、血糖、感染风险）。
研究者常监测的指标
以下指标依据药品说明书和试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 全血细胞计数，包括血小板、中性粒细胞和血红蛋白 | 剂量限制性毒性；每次给药前检查，周期之间也需频繁检查。 |
| 血清和尿液副蛋白、游离轻链 | 骨髓瘤的疾病缓解评估指标。 |
| 骨髓评估 | 用于评估缓解深度，并随时间监测继发性骨髓增生异常。 |
| 肾功能（肌酐、eGFR） | 骨髓瘤常损伤肾脏，而清除率会影响耐受性。 |
| 肝酶和胆红素 | 任何细胞毒性药物的常规检查。 |
| 感染指标和临床监测 | 中性粒细胞减少性感染是严重伤害的主要原因。 |
| 钙和 LDH | 反映疾病活动度和肿瘤负荷。 |
| 既往自体移植状态 | 并非实验室指标，但它是 OCEAN 分析和欧盟适应证中最重要的单一分层变量。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
以冻干粉形式提供，由医院药房复溶并稀释，然后在与 dexamethasone 联用的周期中，经中心静脉导管进行 30 分钟静脉输注。它是一种细胞毒性药物，须遵守全套配制、防护和处置要求，仅由受过培训的药房人员配制。不存在门诊自行给药途径，没有自行配制指导，本节中的任何内容都不适用于其他任何场景。
6常与之一同研究的化合物
Dexamethasone（所有关键研究中的必需联用药物）、pomalidomide（OCEAN 中的对照药物）、daratumumab 和 bortezomib（联合用药研究）。交叉参考：ANG1005（#249）以及肽-药物偶联物的总体概念；motixafortide 是另一种用于骨髓瘤诊疗的肽，用于干细胞动员。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未上市。FDA 于 2021 年 2 月授予加速批准（Pepaxto）；OCEAN 之后，该产品于 2021 年 10 月自愿撤出市场，随后经 FDA 程序批准被撤销 † |
| 欧盟 | 2022 年获 EMA 批准，商品名 Pepaxti，与 dexamethasone 联用，用于既往至少接受过三线治疗、对特定类别药物难治，且——根据适应证措辞——未接受过自体干细胞移植或移植后至疾病进展时间超过 3 年的复发／难治性多发性骨髓瘤成人患者 † |
| 英国 | 状态待确认；脱欧后不默认沿用欧盟的批准 † |
| 澳大利亚 | 未获批准 † |
| 南非 | 未注册 † |
| 体育 | 不相关；细胞毒性化疗药物不属于兴奋剂，未被列入清单。未被禁用 |
8尚未解答的问题
- OCEAN 中的总生存期劣势是否确实仅限于既往接受过移植的患者，还是该亚组结果只是随机噪声。
- 为什么 EMA 和 FDA 基于相同数据得出相反结论，以及这对加速批准总体意味着什么。
- 采用肽偶联方式递送烷化剂的策略，若选择更合适的患者人群或联合方案，是否还有前景。
- 能否前瞻性地利用氨肽酶表达来筛选患者。
9参考文献
- 1Richardson PG et al. (2021). Melflufen plus dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (HORIZON): a Phase 2 study. J Clin Oncol. PubMed
- 2Schjesvold FH et al. (2022). Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, Phase 3 study. Lancet Haematol. PubMed
- 3Chauhan D et al. (2013). In vitro and in vivo antitumor activity of a novel alkylating agent, melphalan-flufenamide, against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 4Wickström M et al. (2017). Melflufen — a peptidase-potentiated alkylating agent in clinical trials. Oncotarget. PubMed · DOI
- 5FDA (2021). Oncopeptides withdraws Pepaxto from the US market; subsequent withdrawal of approval proceedings. PubMed
- 6EMA (2022). Pepaxti: EPAR and summary of product characteristics. PubMed
参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
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