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DOTATATE

DOTA-Tyr3-octreotate, DOTA-TATE, oxodotreotide; Ga-68 DOTATATE = Netspot (Kit), gallium Ga 68 dotatate; Lu-177 DOTATATE = Lutathera, lutetium Lu 177 dotatate; verwandt: Cu-64 DOTATATE (Detectnet)

Onkologie & Bildgebung
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Hinweis zu diesem Profil. DOTATATE-Produkte sind zugelassene, verschreibungspflichtige Radiopharmaka, die ausschließlich in lizenzierten nuklearmedizinischen Abteilungen gehandhabt werden. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft. Es gibt keine eigenständige oder Community-Anwendung; die Substanz kann außerhalb einer Klinik weder bezogen noch gelagert oder verabreicht werden, und nichts hier ist eine Dosisempfehlung.

1Was es ist

DOTATATE ist ein im Labor hergestellter Verwandter von octreotide (siehe octreotide, Profil #124), dem Somatostatin-Analogon, das seit Jahrzehnten bei hormonbildenden Tumoren eingesetzt wird. Zwei kleine Änderungen an octreotide — ein Tyrosin an Position 3 und ein Threonin am C-Terminus — ergeben „Octreotat“, das SSTR2 fester bindet. Ein Chelator namens DOTA wird angehängt, damit ein radioaktives Metall fest an das Peptid gebunden werden kann. Dasselbe Peptid wird zum Diagnostikum, wenn das Metall Gallium-68 ist, und zur Therapie, wenn es Lutetium-177 ist. Diese Kopplung eines Scans und einer Therapie, die dasselbe Zielmolekül nutzen, nennt die Nuklearmedizin „Theranostik“.

Der Ansatz ging aus niederländischen und Schweizer Arbeiten der 1990er- bis 2000er-Jahre hervor. Netspot (das Ga-68-Kit) wurde 2016 in den USA zugelassen, Lutathera 2017 in der EU und im Januar 2018 in den USA. Eine Kupfer-64-Version für die PET (Detectnet) folgte 2020.

2Wie es vermutlich wirkt

Zielsteuerung. Die meisten gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NETs) von Darm, Pankreas und Lunge überexprimieren SSTR2. Der Octreotat-Teil des Moleküls bindet diesen Rezeptor mit nanomolarer Affinität, und der Rezeptor-Peptid-Komplex wird in die Zelle aufgenommen.
Bildgebung (Ga-68). Die Positronenemission ermöglicht es einem PET/CT-Scanner, jede SSTR2-reiche Läsion im Körper in einer Sitzung darzustellen, mit weit besserer Auflösung und Sensitivität als der ältere Indium-111-Scan (siehe pentetreotide, #204).
Therapie (Lu-177). Betateilchen legen im Gewebe etwa 2 mm zurück, sodass die Energie überwiegend im Tumor und seiner unmittelbaren Umgebung abgegeben wird. Lu-177 sendet außerdem einen kleinen Gammaanteil aus, der Bildgebung und Dosimetrie nach der Behandlung ermöglicht.
Nierenschutz. Das Peptid wird von der Niere filtriert und teilweise rückresorbiert; die gleichzeitige Infusion der Aminosäuren Lysin und Arginin konkurriert um diese Rückresorption und senkt die Strahlendosis der Niere.
Ein Somatostatinanalogon mit einem Chelator und einem radioaktiven Metall. Es bindet an SSTR2 auf einem neuroendokrinen Tumor und wird ins Zellinnere aufgenommen; Gallium-68 macht die Läsion für einen PET-Scanner sichtbar, Lutetium-177 bestrahlt sie von innen.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Lu-177 DOTATATE bei Mitteldarm-NETs nach Progression unter octreotide

NETTER-1 (n=229) randomisierte Patienten mit progredienten Mitteldarm-NETs auf vier Zyklen Lu-177 DOTATATE plus octreotide LAR oder auf hochdosiertes octreotide LAR allein. Das progressionsfreie Überleben nach 20 Monaten betrug 65% gegenüber 11%; Hazard Ratio für Progression oder Tod 0.21 (Strosberg 2017, NEJM). Das finale Gesamtüberleben fiel zugunsten des Lu-177-Arms aus (Median 48.0 vs. 36.3 Monate), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz, teilweise wegen Cross-over (Strosberg 2021, Lancet Oncol). [1][2]

Erstlinieneinsatz bei höhergradigen GEP-NETs

NETTER-2 (n=226) randomisierte neu diagnostizierte gastroenteropankreatische NETs Grad 2–3 (Ki-67 10–55%) auf Lu-177 DOTATATE plus octreotide oder hochdosiertes octreotide. Das mediane PFS betrug 22.8 vs. 8.5 Monate (HR 0.28) und das objektive Ansprechen 43% vs. 9% (Singh 2024, Lancet). Damit rückte die Therapie bei schneller wachsenden Tumoren in die Diskussion um die Erstlinie. [3]
Bewertet A/B

Ga-68-DOTATATE-PET zur Erkennung und zum Staging von NETs

Prospektive Vergleiche berichten über eine Sensitivität von über 90% und die Erkennung deutlich mehr Läsionen als mit In-111-pentetreotide-SPECT oder CT allein (Sadowski 2016, J Clin Oncol — 131 Patienten, prospektiv; Deppen 2016, J Nucl Med, Metaanalyse). Grad „A/B“, weil Studien zur diagnostischen Genauigkeit prospektiv, aber nicht randomisiert sind. [4][5]

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

NETTER-P, eine kleine einarmige Studie bei Jugendlichen, stützte im April 2024 die US-Zulassung für Patienten ab 12 Jahren (regulatorische Zusammenfassung; † Publikationsstatus).

Andere SSTR-positive Tumoren (Paragangliom, Phäochromozytom, Meningeom, medulläres Schilddrüsenkarzinom)

Fallserien und kleine prospektive Studien berichten über Ansprechen; keine davon ist eine zugelassene Indikation.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (Lu-177 DOTATATE). Übelkeit und Erbrechen während der Infusion (größtenteils durch die Aminosäurelösung, ~60%), Müdigkeit, vorübergehender Abfall von weißen Blutkörperchen, Thrombozyten und Hämoglobin; hämatologische Toxizität Grad 3–4 bei etwa 10%. Verzögert auftretendes myelodysplastisches Syndrom oder akute Leukämie bei etwa 2–3% der Patienten, typischerweise 1–3 Jahre nach der Behandlung. Ein Rückgang der Nierenfunktion ist mit Aminosäureschutz selten, wird aber lebenslang überwacht. Ein hormoneller „Flare“ (Karzinoidkrise) kann bei Patienten mit funktionellen Tumoren auftreten, wenn Zellen gespeichertes Hormon freisetzen; prophylaktisch wird octreotide eingesetzt. Die Strahlenexposition von Kontaktpersonen erfordert einige Tage lang Hygienemaßnahmen.

Literatur (Ga-68 DOTATATE). Praktisch keine unerwünschten Wirkungen über die geringe Strahlendosis hinaus; gelegentlich Übelkeit oder Beschwerden an der Injektionsstelle.

Aus der Community

Anwendung in der Community. Praktisch nichts dokumentiert. Es handelt sich um Radiopharmaka, die ausschließlich im Krankenhaus eingesetzt werden.

Theoretisch. Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit durch die Strahlendosis an den Keimdrüsen; Empfängnisverhütung wird während und für Monate nach der Therapie empfohlen.

Wechselwirkungen. Langwirksame Somatostatin-Analoga (octreotide LAR, lanreotide) konkurrieren um denselben Rezeptor und werden vor Bildgebung und Therapie pausiert (kurzwirksames octreotide 24 h vorher abgesetzt, langwirksames 4–6 Wochen vorher, laut Fachinformation). Glukokortikoide können die SSTR2-Expression verringern. Nephrotoxische Arzneimittel erhöhen das Nierenrisiko zusätzlich.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Entnommen aus der Fachinformation von Lutathera und den Protokollen der NETTER-Studien:

MarkerWarum er beobachtet wird
Großes Blutbild vor jedem Zyklus und regelmäßig über JahreDie Hauptoxizität betrifft das Knochenmark; dient auch der Erfassung des Signals für verzögert auftretendes MDS bzw. Leukämie.
Kreatinin, eGFR und UrinanalyseDie Niere ist das dosislimitierende Organ; Kontrolle vor jedem Zyklus und langfristig.
Leberenzyme und BilirubinLebermetastasen sind häufig, und die Bestrahlung der Leber erhöht das Schädigungsrisiko.
Chromogranin A und 5-HIAA (Urin oder Plasma)Tumormarker zur Verlaufskontrolle des Ansprechens bei funktionellen Tumoren, mit dem Vorbehalt, dass sie unvollkommen sind.
Für den Tumor relevante Hormonspiegel (Insulin, Gastrin, Glukagon, VIP)Funktionelle Tumoren können während der Behandlung aufflammen.
Ga-68-DOTATATE-PET selbstDer Scan bestätigt die Rezeptorexpression (Eignung) und wird zur Beurteilung des Ansprechens wiederholt.
Schwangerschaftstest vor jedem Zyklus bei Personen, die schwanger werden können

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Für Einzelpersonen nicht anwendbar. Netspot wird als Kit geliefert, das eine Krankenhaus-Radiopharmazie mit aus einem Germanium/Gallium-Generator eluiertem Ga-68 markiert und vor der Injektion einer Qualitätsprüfung unterzieht. Lutathera wird als gebrauchsfertige sterile Lösung mit kalibrierter Aktivität geliefert und vom nuklearmedizinischen Personal über abgeschirmte Schläuche verabreicht. Für diese Substanz wird kein Rechner-Link bereitgestellt.

6Häufig zusammen untersucht mit

Octreotide (#124) und lanreotide (langwirksame SSA, zwischen den Zyklen gegeben); DOTATOC (#202, das am nächsten verwandte alternative Peptid); pentetreotide (#204, der ältere Scan, den es ersetzt hat); satoreotide (#205, der als Nachfolger getestete Antagonist); everolimus und sunitinib als Vergleichs- oder Sequenztherapien.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNetspot (Ga-68-dotatate-Kit) 2016 von der FDA zugelassen; Lutathera im Januar 2018 von der FDA für SSTR-positive GEP-NETs zugelassen, im April 2024 auf Patienten ≥12 Jahre erweitert; Detectnet (Cu-64 dotatate) 2020 zugelassen
Europäische UnionLutathera im September 2017 von der EMA für nicht resezierbare oder metastasierte progrediente SSTR-positive GEP-NETs zugelassen. Ga-68 DOTATATE ist weit verbreitet, wird aber überwiegend unter nationalen Regelungen oder Krankenhausausnahmen eingesetzt; SomaKit TOC (DOTATOC) ist das in der EU zugelassene Ga-68-Kit †
Vereinigtes KönigreichLutathera von der MHRA zugelassen (aus der EU-Zulassung übernommen); Ga-68-DOTATATE-PET in NHS-Zentren im Rahmen von Specials/Krankenhausherstellung verfügbar †
AustralienLutathera bei der TGA registriert; Ga-68-DOTATATE-PET weit verfügbar und bei lokaler Herstellung über das MBS finanziert †
SüdafrikaLu-177-DOTATATE-Therapie und Ga-68-DOTATATE-PET an einer kleinen Zahl akademischer Zentren verfügbar; Registrierungsstatus der Markenprodukte †
Sport (WADA)Nicht gelistet; eine Krebsbehandlung im Krankenhaus ohne Leistungsrelevanz

8Offene Fragen

  • Wie Lu-177 DOTATATE am besten gegenüber everolimus, sunitinib und Chemotherapie sequenziert wird und ob eine erneute Behandlung nach einem Rückfall sicher und wirksam ist.
  • Ob alphastrahlende Versionen (Ac-225 DOTATATE) die Ergebnisse bei Tumoren verbessern, die gegen die Betatherapie resistent sind.
  • Die tatsächliche Langzeitinzidenz therapiebedingter myeloischer Neoplasien und wie sich vorhersagen lässt, wer gefährdet ist.
  • Ob der in NETTER-1 als Trend beobachtete Vorteil beim Gesamtüberleben in NETTER-2 mit längerer Nachbeobachtung bestätigt wird.

9Quellen

  1. 1Strosberg J et al. (2017). Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors (NETTER-1). N Engl J Med. PubMed · DOI
  2. 2Strosberg JR et al. (2021). 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  3. 3Singh S et al. (2024). [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2–3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2). Lancet. PubMed · DOI
  4. 4Sadowski SM et al. (2016). Prospective study of 68Ga-DOTATATE positron emission tomography/computed tomography for detecting gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors and unknown primary sites. J Clin Oncol. PubMed · DOI
  5. 5Deppen SA et al. (2016). Safety and efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for diagnosis, staging, and treatment management of neuroendocrine tumors. J Nucl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kwekkeboom DJ et al. (2008). Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7FDA. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) prescribing information; Netspot (kit for the preparation of gallium Ga 68 dotatate) prescribing information. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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