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ANG1005

ANG1005, paclitaxel trevatide, GRN1005; Plattform: Angiopep-2, „Engineered Peptide Compound“-Konjugate

Onkologie & Bildgebung
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1Was es ist

Die Blut-Hirn-Schranke ist das zentrale Problem der Neuroonkologie und der Entwicklung von ZNS-Arzneimitteln allgemein: Tight Junctions zwischen den Endothelzellen der Hirnkapillaren sowie aktive Effluxpumpen halten die meisten großen oder polaren Moleküle fern. Paclitaxel ist eine hochwirksame Chemotherapie, die kaum ins Gehirn gelangt, weshalb Hirnmetastasen oft mit Bestrahlung statt mit Arzneimitteln behandelt werden.

Angiopep-2 ist ein Peptid aus 19 Aminosäuren, abgeleitet von der Kunitz-Domäne von aprotinin, ausgewählt wegen seiner Fähigkeit, an LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein 1) zu binden, einen Rezeptor, der dicht auf dem Endothel der Hirnkapillaren und auf vielen Tumorzellen exprimiert wird. LRP1 schleust seine Liganden per Transzytose durch die Endothelzelle. Koppelt man einen Wirkstoff an Angiopep-2, fährt er im Prinzip mit hinüber. ANG1005 ist diese Idee in ihrer am weitesten entwickelten Form: drei paclitaxel-Moleküle an einem Angiopep-2-Peptid.

Dieses Profil behandelt sowohl die konkrete Substanz als auch die Plattform, weil die Plattformidee — ein kurzes Peptid als Shuttle für Moleküle, die die Schranke allein nicht überwinden können — wichtiger ist als jedes einzelne Konjugat. Es handelt sich durchweg um Prüfpräparate; nichts aus dieser Plattform ist zugelassen.

2Wie es vermutlich wirkt

LRP1-Bindung. Angiopep-2 bindet an LRP1 auf der luminalen Oberfläche der Endothelzellen der Hirnkapillaren. LRP1 ist ein Scavenger-Rezeptor mit vielen natürlichen Liganden und hoher Expression an der Schranke.
Rezeptorvermittelte Transzytose. Der Peptid-Rezeptor-Komplex wird in ein Vesikel aufgenommen, durch die Endothelzelle transportiert und auf der Hirnseite freigesetzt. Das ist ein aktiver Transportweg, der sich von passiver Diffusion oder einer Störung der Schranke unterscheidet.
Freisetzung der Nutzlast. Sobald das Konjugat im Hirngewebe ist und von Tumorzellen aufgenommen wird — die ebenfalls oft LRP1 exprimieren —, setzt eine Esterasespaltung paclitaxel frei, das Mikrotubuli stabilisiert und sich teilende Zellen abtötet.
Umgehung des Effluxes. Da das Konjugat innerhalb eines Vesikels statt durch die Membran hindurch gelangt, unterliegt es laut Berichten weniger dem P-Glykoprotein-Efflux als freies paclitaxel.
Allgemeingültigkeit der Plattform. Dasselbe Peptid wurde in präklinischen Arbeiten an andere Nutzlasten gekoppelt, darunter andere Zytostatika, Antikörperfragmente, Enzyme für lysosomale Speicherkrankheiten und Nukleinsäuren. Verwandte Shuttle-Ansätze nutzen statt LRP1 Bindemoleküle für den Transferrinrezeptor oder den Insulinrezeptor.
Ein Peptid, das LRP1, einen ohnehin im Gehirn aktiven Transporter, nutzt, um drei Moleküle Paclitaxel über die Blut-Hirn-Schranke zu bringen. Das Peptid ist der Schlüssel, der Wirkstoff die Fracht – allein könnte er die Schranke nicht überwinden.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Hirnmetastasen bei Brustkrebs, Phase 2

Eine Phase-2-Studie mit ANG1005 bei Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs und rezidivierenden Hirnmetastasen, einschließlich einer Kohorte mit Meningeosis carcinomatosa, berichtete eine intrakranielle Krankheitskontrolle und eine intrakranielle objektive Ansprechrate im Bereich von 15–20%, mit klinischem Nutzen bei einem Teil der Patientinnen und Werten für das mediane Gesamtüberleben, die der Sponsor im Vergleich zu historischen Daten als günstig darstellte (Kumthekar 2020, Clin Cancer Res). Einarmig, mit historischem statt randomisiertem Vergleich — das ist die Obergrenze der aktuellen Evidenz. [1]

Phase 1 und frühe Phase 2 bei Hirntumoren

Phase-1-Studien bei rezidivierendem hochgradigem Gliom und bei soliden Tumoren mit Hirnmetastasen legten die Dosierung auf 550–650 mg/m² alle drei Wochen fest und berichteten radiologisches Ansprechen bei einer Minderheit, mit einer Toxizität, die der von paclitaxel entsprach (Drappatz 2013, Clin Cancer Res; Kurzrock 2012, Mol Cancer Ther). [2][3]

Direkter Nachweis der Hirngängigkeit

Chirurgische Studien, die den Wirkstoff nach der Infusion in reseziertem Hirntumorgewebe maßen, berichteten nachweisbares paclitaxel im Tumor in Konzentrationen oberhalb dessen, was freies paclitaxel erreicht. Das ist die wichtigste stützende Evidenz für die Plattform, weil sie den Mechanismus direkt adressiert, statt ihn aus Ansprechraten abzuleiten.
Nicht bewertetnicht berichtet

Phase 3

Eine randomisierte Phase-3-Studie bei leptomeningealer Erkrankung infolge von Brustkrebs (ANGLeD) wurde begonnen. Ein positives Phase-3-Ergebnis wurde nicht veröffentlicht, und der aktuelle Stand des Programms ist unklar †. Leser sollten nicht davon ausgehen, dass sich das Arzneimittel in aktiver später Entwicklung befindet.
Bewertet C/D

Die Plattform über ANG1005 hinaus

An Angiopep gekoppelte Nutzlasten zeigten in Nagetiermodellen über mehrere Molekülklassen hinweg eine Abgabe ins Gehirn. Fast alles davon ist präklinisch. Das breitere Feld der rezeptorvermittelten Hirn-Shuttles hat in einer anderen Modalität einen bemerkenswerten klinischen Erfolg hervorgebracht (ein an den Transferrinrezeptor bindendes Fusionsenzym für eine lysosomale Speicherkrankheit, in Japan zugelassen), was das allgemeine Prinzip stützt, ohne dieses spezielle Peptid zu validieren. Anwendung in der Community: praktisch nichts dokumentiert. Ein intravenöses zytotoxisches Prüfkonjugat; es gibt keine Eigenanwendung und keinen plausiblen Weg dorthin.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur. Die Toxizität in den Studien entsprach im Wesentlichen der von paclitaxel — Neutropenie (oft dosislimitierend), Anämie, Haarausfall, periphere Neuropathie, Fatigue, Übelkeit, Überempfindlichkeit und Infusionsreaktionen. Die Überempfindlichkeit ist relevant, weil das Konjugat den in herkömmlichem paclitaxel verwendeten Cremophor-Träger vermeidet, die Nutzlast selbst aber immunologisch relevant bleibt †.

Schwerwiegend. febrile Neutropenie und Infektionen; periphere Neuropathie, die kumulativ und anhaltend sein kann.

Aus der Community

keine; eine Anwendung in der Community gibt es nicht.

Theoretisch. LRP1 wird auch außerhalb des Gehirns breit exprimiert, unter anderem in Leber, Lunge und Gefäßgewebe, sodass „auf das Gehirn gerichtet“ die Selektivität überzeichnet — die Plattform verbessert den Zugang zum Gehirn, ohne den Wirkstoff auf das Gehirn zu beschränken. Ein Transportsystem, das einen Weg ins ZNS öffnet, wirft zudem die Frage auf, was es sonst noch hinübertragen könnte, was für die Sicherheitsbewertung der Plattform allgemein relevant ist.

Wechselwirkungen. wie bei paclitaxel — Hemmer und Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4 verändern die Exposition; additive Myelosuppression und Neuropathie mit anderen Zytostatika; Lebendimpfstoffe während der Behandlung kontraindiziert.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Aus den Studienprotokollen und dem Toxizitätsmanagement von paclitaxel:

MarkerWarum er beobachtet wird
Intrakranielles Ansprechen im Kontrastmittel-MRT (RANO-BM-Kriterien)der Endpunkt, der zeigt, ob das Transportkonzept klinisch funktioniert.
Liquorzytologiebei leptomeningealer Erkrankung das direkte Maß der Erkrankung in dem Kompartiment, das der Wirkstoff erreichen soll.
Neurologische Untersuchung und patientenberichtete neurokognitive FunktionHirnmetastasen verursachen Ausfälle; Besserung oder Stabilisierung ist das klinisch bedeutsame Ergebnis.
Großes Blutbild mit DifferenzialblutbildNeutropenie ist dosislimitierend; vor jedem Zyklus kontrolliert.
Einstufung der peripheren Neuropathiekumulative paclitaxel-Toxizität, in jedem Zyklus beurteilt.
Leberenzyme und Bilirubinpaclitaxel wird in der Leber verstoffwechselt.
Ansprechen extrakranieller Erkrankungweil die systemische Exposition erheblich und nicht auf das Gehirn beschränkt ist.
Wirkstoffkonzentration in reseziertem Tumorgewebenur in eigens dafür angelegten chirurgischen Studien, aber es ist die Messung, die die Plattform tatsächlich prüft.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Formulierung und Anwendungskontext

Intravenöses zytotoxisches Prüfkonjugat, das von der Krankenhausapotheke gemäß Studienprotokoll unter vollständigen Zytostatika-Handhabungsregeln geliefert und zubereitet und alle drei Wochen als Infusion mit der üblichen Prämedikation und Überwachung gegeben wird. Es gibt keine ambulante, orale oder selbst anzuwendende Form, keine Anleitung zur für Personen außerhalb einer Apotheke, und nichts in diesem Abschnitt gilt für einen anderen Rahmen.

6Häufig zusammen untersucht mit

Strahlentherapie (Ganzhirn- oder stereotaktische Bestrahlung) als Standardvergleich bei Hirnmetastasen; trastuzumab und andere gegen HER2 gerichtete Wirkstoffe bei HER2-positiver Erkrankung, wo andere Ansätze gelten; melflufen (#248) als das andere Peptid-Wirkstoff-Konjugat in dieser Bibliothek. Konzeptionell benachbart: Hirn-Shuttle-Plattformen über Transferrin- und Insulinrezeptor sowie Peptid-Radiopharmaka, die das Peptid-Targeting für einen anderen Zweck nutzen.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen; Prüfpräparat. Fast-Track-Status für Hirnmetastasen bei Brustkrebs erteilt; aktueller Entwicklungsstand unklar †
Europäische UnionNicht zugelassen; Prüfpräparat
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht registriert
SportNicht relevant; zytotoxische Chemotherapie ist kein Dopingmittel und nicht gelistet

8Offene Fragen

  • Ob eine randomisierte Studie einen Nutzen für Überleben oder Lebensqualität zeigen kann, was bisher keiner Studie gelungen ist.
  • Wie viel der beobachteten Aktivität auf den Transport ins Gehirn und wie viel auf die systemische Wirkung von paclitaxel zurückgeht.
  • Ob die LRP1-vermittelte Transzytose bei therapeutischen Dosen sättigt und damit begrenzt, wie viel Wirkstoff ankommt.
  • Ob die Angiopep-Plattform mit einer anderen Nutzlast als einem Taxan besser funktioniert — einem zielgerichteten Wirkstoff, einem Antikörperfragment oder einem Enzym.
  • Wie der aktuelle Entwicklungsstand von ANG1005 tatsächlich ist †.

9Quellen

  1. 1Kumthekar P et al. (2020). ANG1005, a brain-penetrating peptide-drug conjugate, shows activity in patients with breast cancer with leptomeningeal carcinomatosis and recurrent brain metastases. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
  2. 2Drappatz J et al. (2013). Phase I study of GRN1005 in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
  3. 3Kurzrock R et al. (2012). Safety, pharmacokinetics, and activity of GRN1005, a novel conjugate of angiopep-2, a peptide facilitating brain penetration, and paclitaxel, in patients with advanced solid tumors. Mol Cancer Ther. PubMed · DOI
  4. 4Demeule M et al. (2008). Identification and design of peptides as a new drug delivery system for the brain. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
  5. 5Régina A et al. (2008). Antitumour activity of ANG1005, a conjugate between paclitaxel and the new brain delivery vector Angiopep-2. Br J Pharmacol. PubMed · DOI
  6. 6Demeule M et al. (2008). Involvement of the low-density lipoprotein receptor-related protein in the transcytosis of the brain delivery vector Angiopep-2. J Neurochem. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

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31. Okt. 2026Profile published — awaiting medical review

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