ANG1005
ANG1005、paclitaxel trevatide、GRN1005；平台：Angiopep-2、「Engineered Peptide Compound」複合體
1這是什麼
血腦障壁是神經腫瘤學以及整體中樞神經系統藥物開發的核心難題：腦微血管內皮細胞之間的緊密連接，加上主動外排幫浦，使大多數大分子或極性分子無法進入。paclitaxel 是療效很高的化療藥物，卻幾乎無法進入腦部，這也是腦轉移常以放射治療而非藥物處理的原因。
Angiopep-2 是一種源自 aprotinin 之 Kunitz 結構域、由 19 個胺基酸組成的肽，因其能與 LRP1（低密度脂蛋白受體相關蛋白 1）結合而被篩選出來；此受體在腦微血管內皮及許多腫瘤細胞上大量表現。LRP1 會以跨細胞轉運的方式將其配體運送穿越內皮細胞。將藥物接合至 Angiopep-2，理論上藥物即可隨之穿越。ANG1005 是此構想發展最成熟的形式：一個 Angiopep-2 肽上連接三個 paclitaxel 分子。
本檔案同時涵蓋此特定化合物與其平台，因為平台的構想——以短肽作為載運工具，運送無法自行穿越障壁的分子——比任何單一複合體都更重要。整體而言皆屬試驗性質；此平台尚無任何產品獲得核准。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
乳癌腦轉移，第 2 期
腦部穿透的直接證據
第 3 期
ANG1005 以外的平台
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻. 試驗中的毒性基本上即為 paclitaxel 的毒性——嗜中性白血球低下（常為劑量限制性）、貧血、掉髮、周邊神經病變、疲倦、噁心、過敏反應及輸注反應。過敏反應值得關注，因為此複合體雖避開了傳統 paclitaxel 所使用的 Cremophor 溶劑載體，但負載本身仍具有免疫學上的意義 †。
嚴重. 發燒性嗜中性白血球低下及感染；周邊神經病變可能具累積性且持續存在。
社群報告
無；不存在社群使用。理論推斷. LRP1 在腦部以外也廣泛表現，包括肝臟、肺臟及血管組織，因此「腦部標靶」一詞誇大了其選擇性——此平台改善了藥物進入腦部的能力，但並未將藥物侷限於腦部。一個打開中樞神經系統通道的遞送系統，也引發了它還可能帶入哪些其他物質的疑問，這與此平台的整體安全性評估相關。
交互作用。 同 paclitaxel——CYP2C8 及 CYP3A4 抑制劑與誘導劑會改變暴露量；與其他細胞毒性藥物併用會加重骨髓抑制與神經病變；治療期間禁用活性疫苗。
研究者常監測的指標
依據試驗計畫書及 paclitaxel 毒性處置：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 顯影 MRI 上的顱內反應（RANO-BM 標準） | 此終點決定遞送概念在臨床上是否有效。 |
| 腦脊髓液細胞學 | 在軟腦膜疾病中，這是直接測量藥物設計所要到達之腔室內疾病的方法。 |
| 神經學檢查及患者自述的神經認知功能 | 腦轉移會造成功能缺損；改善或穩定才是具臨床意義的結果。 |
| 全血球計數及白血球分類 | 嗜中性白血球低下為劑量限制性毒性；每個療程前檢查。 |
| 周邊神經病變分級 | paclitaxel 的累積性毒性，每個療程評估。 |
| 肝指數及膽紅素 | paclitaxel 經肝臟代謝。 |
| 顱外疾病反應 | 因為全身暴露量相當可觀，並不侷限於腦部。 |
| 切除腫瘤組織中的藥物濃度 | 僅見於專門的手術研究，但這才是真正檢驗此平台的測量。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
試驗性靜脈注射細胞毒性複合體，依試驗計畫書由醫院藥局提供並調製，並採完整的細胞毒性藥物處理規範，每三週輸注一次，搭配常規前驅用藥與監測。不存在門診、口服或自行給藥的劑型，也沒有供藥局以外任何人參考的復溶指引，本節內容不適用於任何其他情境。
6常與之一同研究的化合物
放射治療（全腦或立體定位）為腦轉移的標準對照；在 HER2 陽性疾病中適用不同策略，包括 trastuzumab 及其他 HER2 標靶藥物；melflufen（#248）是本資料庫中另一種肽藥物複合體。概念上相近者：轉鐵蛋白受體與胰島素受體腦部載運平台，以及肽類放射性藥物，後者將肽標靶用於不同目的。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未獲 FDA 核准；屬試驗性藥物。已獲授予乳癌腦轉移的 Fast Track（快速通道）認定；目前開發狀態不明 † |
| 歐盟 | 未獲許可；屬試驗性藥物 |
| 英國 | 未獲許可 |
| 澳洲 | 未核准 |
| 南非 | 未註冊 |
| 運動 | 不適用；細胞毒性化療並非禁藥，未被列入名單 |
8尚未解答的問題
- 隨機試驗能否顯示存活或生活品質上的效益——至今尚無任何試驗做到。
- 觀察到的活性中，有多少來自腦部遞送，又有多少來自全身性 paclitaxel 的作用。
- LRP1 媒介的跨細胞轉運在治療劑量下是否會飽和，從而限制可遞送的藥量。
- Angiopep 平台搭配 taxane 以外的負載（標靶藥物、抗體片段或酵素）是否效果更好。
- ANG1005 目前的實際開發狀態為何 †。
9參考文獻
- 1Kumthekar P et al. (2020). ANG1005, a brain-penetrating peptide-drug conjugate, shows activity in patients with breast cancer with leptomeningeal carcinomatosis and recurrent brain metastases. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 2Drappatz J et al. (2013). Phase I study of GRN1005 in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 3Kurzrock R et al. (2012). Safety, pharmacokinetics, and activity of GRN1005, a novel conjugate of angiopep-2, a peptide facilitating brain penetration, and paclitaxel, in patients with advanced solid tumors. Mol Cancer Ther. PubMed · DOI
- 4Demeule M et al. (2008). Identification and design of peptides as a new drug delivery system for the brain. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
- 5Régina A et al. (2008). Antitumour activity of ANG1005, a conjugate between paclitaxel and the new brain delivery vector Angiopep-2. Br J Pharmacol. PubMed · DOI
- 6Demeule M et al. (2008). Involvement of the low-density lipoprotein receptor-related protein in the transcytosis of the brain delivery vector Angiopep-2. J Neurochem. PubMed · DOI
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