Larazotide
AT-1001, INN-202, larazotide acetate
1Qué es
El larazotide es un péptido sintético pequeño construido a partir de una parte de una toxina bacteriana que el cólera usa para abrir la barrera intestinal. El péptido hace lo contrario: bloquea la señal de apertura. Lo desarrolló primero Alba Therapeutics y más tarde Innovate Biopharmaceuticals y 9 Meters Biopharma, como el primer candidato a fármaco dirigido a la propia enfermedad celíaca en lugar de a evitar el gluten. La idea era un complemento para las personas que siguen teniendo síntomas a pesar de una dieta sin gluten.
Tras una década de ensayos de fase intermedia en su mayoría alentadores, el ensayo de fase 3 CeDLara se detuvo en 2022 cuando un análisis intermedio sugirió que era poco probable que alcanzara su criterio de valoración, y el promotor cesó después su actividad. El larazotide es, por tanto, un candidato a fármaco bien estudiado pero fallido. Aparece en los círculos de péptidos por el interés en el "intestino permeable", un término popular para la mayor permeabilidad intestinal.
2Cómo se cree que funciona
Las células que recubren el intestino delgado están selladas entre sí por uniones estrechas. Una proteína llamada zonulina (prehaptoglobina-2) puede indicar a esas uniones que se abran. En la enfermedad celíaca, los fragmentos de gluten desencadenan la liberación de zonulina, las uniones se aflojan, llega más gluten a las células inmunitarias situadas bajo el revestimiento y sigue la inflamación.
Se piensa que el larazotide:
No se absorbe en cantidades significativas, por lo que cualquier efecto es local en el revestimiento intestinal.
3Qué muestra la investigación
Enfermedad celíaca con dieta sin gluten y síntomas persistentes
Estudios de exposición al gluten
Síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) tras la COVID-19
Diabetes tipo 1, enterocolitis necrosante, otras afecciones de la barrera
"Intestino permeable" en personas sanas, deportistas o molestias intestinales no celíacas
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
en los ensayos, los acontecimientos adversos tuvieron una frecuencia similar a la del placebo; los más comunes fueron dolor de cabeza, molestias gastrointestinales e infección urinaria, ninguno claramente relacionado con el fármaco. No surgió ninguna señal de seguridad grave en aproximadamente 1,000 participantes de los ensayos.Reportado por la comunidad
pocos informes; hinchazón o náuseas ocasionales. Muchos productos descritos en internet como larazotide son de identidad y pureza desconocidas, que es el principal riesgo práctico.Teórico. reforzar la barrera intestinal podría, en principio, reducir la absorción de algunos nutrientes o fármacos que dependen del paso paracelular; esto no se ha observado en los ensayos.
Interacciones. ninguna identificada. Como el péptido permanece en el intestino, son poco probables las interacciones farmacológicas sistémicas.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
Tomados de los criterios de valoración de los ensayos y del seguimiento celíaco estándar:
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| Anticuerpos antitransglutaminasa tisular (tTG-IgA) y antigliadina deamidada | los marcadores sanguíneos estándar de la exposición continuada al gluten en la enfermedad celíaca; usados como criterios de valoración secundarios en los ensayos de larazotide. |
| Cociente lactulosa/manitol | la medida de investigación de la permeabilidad intestinal; disponible en algunos laboratorios, variable, y el larazotide no la modificó de forma consistente en los ensayos. |
| Calprotectina fecal | un marcador de inflamación intestinal, contexto útil para quien estudie compuestos del revestimiento intestinal. |
| Zonulina sérica | se ofrece comercialmente, pero los ensayos están mal validados y la prueba no se recomienda para tomar decisiones; conviene saber por qué no es fiable antes de pagar por ella. |
| Ferritina, B12, folato, vitamina D | marcadores nutricionales que siguen la recuperación de la mucosa en la enfermedad celíaca. |
| Diario de síntomas (p. ej., CeD-GSRS o similar) | el criterio de valoración principal en todos los ensayos de larazotide fueron los síntomas referidos por los pacientes. |
Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.
5Reconstitución y manipulación
El larazotide se estudió como cápsula oral de liberación retardada, no como inyectable, y no hay ninguna razón para inyectarlo. La dosificación en los ensayos fue 15 minutos antes de las comidas. El polvo en bruto, si se encuentra, a veces lo introduce la comunidad en cápsulas; la estabilidad frente al ácido y las enzimas intestinales se diseñó en la formulación, no en el péptido desnudo, por lo que una cápsula llenada en casa puede no administrar la misma cantidad al intestino delgado. No se aplica ninguna entrada de la calculadora.
Abrir en la calculadora, precargado →6Estudiado habitualmente junto con
En los ensayos, solo una dieta sin gluten. La discusión en la comunidad lo combina con KPV (véase el conjunto 2), BPC-157 (perfil 1) y glutamina para apoyar el revestimiento intestinal; no existe ningún estudio combinado.
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | No aprobado por la FDA. Tuvo la designación Fast Track para la enfermedad celíaca durante el desarrollo; programa interrumpido en 2022 |
| Unión Europea | No autorizado |
| Reino Unido | Sin licencia |
| Australia | No aprobado |
| Sudáfrica | No registrado |
| Deporte | No figura en la lista de la WADA; no es una sustancia de rendimiento † |
8Preguntas abiertas
- ¿Por qué 0.5 mg funcionó en la fase 2b mientras que las dosis más altas no, y predijo esa rareza el fracaso de la fase 3?
- ¿Cambia el compuesto la permeabilidad en alguna población, dado que los resultados de lactulosa/manitol fueron planos?
- Cualquier papel fuera de la enfermedad celíaca (MIS-C, SII, sensibilidad al gluten no celíaca) sigue sin probarse en ensayos controlados.
9Referencias
- 1Paterson BM et al. (2007). The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. PubMed · DOI
- 2Leffler DA et al. (2012). A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
- 3Kelly CP et al. (2013). Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. PubMed · DOI
- 4Leffler DA et al. (2015). Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. PubMed · DOI
- 5Gopalakrishnan S et al. (2012). Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. PubMed · DOI
- 6Watts T et al. (2005). Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
- 7Yonker LM et al. (2022). Zonulin antagonist, larazotide (AT1001), as an adjuvant treatment for multisystem inflammatory syndrome in children: a case series. Crit Care Explor. PubMed · DOI
- 8Fasano A (2011). Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. PubMed · DOI
† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.
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