Larazotide

AT-1001, INN-202, acetato de larazotide

Recuperação, reparação e tecidos

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Resumo

Classe: Octapéptido sintético (8 aminoácidos), derivado de um fragmento da toxina zonula occludens do Vibrio cholerae
Mecanismo: Atua localmente no revestimento intestinal para impedir que as junções estreitas entre as células se afrouxem, de modo que passem menos fragmentos de glúten e outras moléculas grandes
Vias estudadas: Oral, cápsula de libertação retardada, antes das refeições (todos os ensaios em humanos)
Intervalo de doses relatado: Ensaios: 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg e 8 mg três vezes por dia antes das refeições; a dose de 0.5 mg teve o melhor desempenho e as doses mais altas não. Sem dose aprovada
Semivida: Sem significado sistémico — o péptido foi concebido para permanecer no intestino, é degradado por enzimas intestinais e é praticamente indetetável no sangue
Conservação: Cápsulas: temperatura ambiente, conforme o fornecimento dos ensaios. Pó de péptido em bruto, quando encontrado: refrigerar, seco, proteger da luz
Estatuto regulamentar: Não aprovado em lado nenhum. Desenvolvimento interrompido em 2022 após uma análise intercalar da fase 3

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

O larazotide é um pequeno péptido sintético construído a partir de parte de uma toxina bacteriana que a cólera usa para abrir a barreira intestinal. O péptido faz o oposto: bloqueia o sinal de abertura. Foi desenvolvido primeiro pela Alba Therapeutics, depois pela Innovate Biopharmaceuticals e pela 9 Meters Biopharma, como o primeiro candidato a fármaco dirigido à própria doença celíaca e não à evicção do glúten. A ideia era um complemento para pessoas que continuam com sintomas apesar de uma dieta sem glúten.

Após uma década de ensaios de fase intermédia maioritariamente encorajadores, o ensaio de fase 3 CeDLara foi interrompido em 2022, quando uma análise intercalar sugeriu que dificilmente atingiria o seu objetivo, e o promotor cessou mais tarde a atividade. O larazotide é, portanto, um candidato a fármaco bem estudado mas falhado. Surge nos círculos dos péptidos pelo interesse no "intestino permeável" ("leaky gut"), um termo popular para o aumento da permeabilidade intestinal.

2Como se pensa que funciona

As células que revestem o intestino delgado estão unidas por junções estreitas. Uma proteína chamada zonulina (pré-haptoglobina-2) pode sinalizar a essas junções que se abram. Na doença celíaca, os fragmentos de glúten desencadeiam a libertação de zonulina, as junções afrouxam, mais glúten chega às células imunitárias sob o revestimento e segue-se inflamação.

Pensa-se que o larazotide:

Bloquear a via do recetor da zonulina, impedindo o rearranjo dos filamentos de actina que afasta as junções (Gopalakrishnan 2012, Peptides).

Promover a remontagem de proteínas das junções estreitas, como a ZO-1 e a ocludina, depois de terem sido perturbadas.

Reduzir a passagem de péptidos do glúten através de camadas de células em cultura.

Proposto: um péptido de oito aminoácidos que atua no lúmen intestinal para manter as junções apertadas fechadas, em vez de ser absorvido. A intenção é impedir que fragmentos de glúten atravessem na doença celíaca; o seu ensaio de fase III não atingiu o endpoint primário.Esquema — sem escala

Não é absorvido em quantidades significativas, pelo que qualquer efeito é local ao revestimento intestinal.

3O que mostra a investigação

Grau A (positive Phase 2b, failed Phase 3)

Doença celíaca com dieta sem glúten e sintomas persistentes

Num ensaio de fase 2b aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, com 342 doentes, 0.5 mg três vezes por dia reduziu as pontuações de sintomas celíacos face ao placebo ao longo de 12 semanas; 1 mg e 2 mg não se distinguiram do placebo, uma resposta inversa à dose que nunca foi totalmente explicada (Leffler 2015, Gastroenterology). O ensaio de fase 3 CeDLara, com doses baixas semelhantes, foi interrompido por futilidade na análise intercalar em 2022; os resultados completos não foram publicados numa revista com revisão por pares †. [4]

Grau A (mixed)

Estudos de provocação com glúten

Em ensaios controlados anteriores de provocação com glúten, o larazotide reduziu os sintomas induzidos pelo glúten e, em algumas análises, atenuou o aumento dos anticorpos anti-tTG, mas não alterou de forma consistente a medida primária de permeabilidade (rácio lactulose-manitol) (Paterson 2007, Aliment Pharmacol Ther; Leffler 2012, Am J Gastroenterol; Kelly 2013, Aliment Pharmacol Ther). [1][2][3]

Síndrome inflamatória multissistémica em crianças (MIS-C) após COVID-19

Uma pequena série de casos de crianças tratadas com larazotide em conjunto com os cuidados habituais relatou resolução mais rápida dos sintomas e uma descida do antigénio spike em circulação, de acordo com um mecanismo de barreira intestinal. Não controlado, quatro doentes (Yonker 2022, Crit Care Explor). [7]

Diabetes tipo 1, enterocolite necrosante, outras doenças da barreira

O larazotide ou o seu fragmento original reduziu a doença num modelo de rato propenso a diabetes e em modelos animais de lesão da barreira (Watts 2005, PNAS). Sem ensaios em humanos. [6]

Sem grausem dados

"Intestino permeável" em pessoas saudáveis, atletas ou queixas intestinais não celíacas

Nenhum estudo publicado. A utilização na comunidade para a permeabilidade geral assenta na extrapolação a partir dos ensaios na doença celíaca.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

ao longo dos ensaios, os acontecimentos adversos tiveram frequência semelhante à do placebo; os mais comuns foram cefaleia, perturbação gastrointestinal e infeção do trato urinário, nenhum claramente relacionado com o fármaco. Não surgiu nenhum sinal de segurança grave em cerca de 1,000 participantes nos ensaios.

Reportado pela comunidade

poucos relatos; inchaço ou náuseas ocasionais. Muitos produtos descritos online como larazotide são de identidade e pureza desconhecidas, que é o principal risco prático.

Teórico. o reforço da barreira intestinal poderia, em princípio, reduzir a absorção de alguns nutrientes ou fármacos que dependem da passagem paracelular; isto não foi observado nos ensaios.

Interações. nenhuma identificada. Como o péptido permanece no intestino, são improváveis interações medicamentosas sistémicas.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Retirados dos objetivos dos ensaios e do seguimento habitual da doença celíaca:

Marcador	Porque é vigiado
Anticorpos anti-transglutaminase tecidular (tTG-IgA) e anti-gliadina deamidada	os marcadores sanguíneos padrão de exposição contínua ao glúten na doença celíaca; usados como objetivos secundários nos ensaios do larazotide.
Rácio lactulose/manitol	a medida de investigação da permeabilidade intestinal; disponível em alguns laboratórios, variável, e não alterada de forma consistente pelo larazotide nos ensaios.
Calprotectina fecal	um marcador de inflamação intestinal, contexto útil para quem estuda compostos do revestimento intestinal.
Zonulina sérica	oferecida comercialmente, mas os ensaios estão mal validados e o teste não é recomendado para decisões; vale a pena saber porque não é fiável antes de o pagar.
Ferritina, B12, folato, vitamina D	marcadores nutricionais que acompanham a recuperação da mucosa na doença celíaca.
Diário de sintomas (p. ex., CeD-GSRS ou semelhante)	o objetivo primário de todos os ensaios do larazotide foram os sintomas relatados pelos doentes.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O larazotide foi estudado como cápsula oral de libertação retardada, não como injetável, e não há justificação para o injetar. A dosagem nos ensaios era 15 minutos antes das refeições. O pó em bruto, quando encontrado, é por vezes colocado em cápsulas pela comunidade; a estabilidade ao ácido e às enzimas intestinais foi desenvolvida na formulação, não no péptido isolado, pelo que uma cápsula enchida em casa pode não entregar a mesma quantidade ao intestino delgado. Não se aplica nenhuma entrada na calculadora.

Abrir na calculadora, pré-carregado →

6Estudado habitualmente em conjunto com

Nos ensaios, apenas uma dieta sem glúten. A discussão na comunidade associa-o ao KPV (ver conjunto 2), ao BPC-157 (perfil 1) e à glutamina para apoio ao revestimento intestinal; não existe estudo combinado.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	Não aprovado pela FDA. Teve a designação Fast Track para a doença celíaca durante o desenvolvimento; programa descontinuado em 2022
União Europeia	Não autorizado
Reino Unido	Não licenciado
Austrália	Não aprovado
África do Sul	Não registado
Desporto	Não listado pela WADA; não é uma substância de desempenho †

8Questões em aberto

Porque é que 0.5 mg funcionou na fase 2b e as doses mais altas não, e essa estranheza previu o fracasso da fase 3?
O composto altera a permeabilidade em alguma população, dado que os resultados de lactulose/manitol foram neutros?
Qualquer papel fora da doença celíaca — MIS-C, SII, sensibilidade ao glúten não celíaca — continua por testar em ensaios controlados.

9Referências

1Paterson BM et al. (2007). The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. PubMed · DOI
2Leffler DA et al. (2012). A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
3Kelly CP et al. (2013). Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. PubMed · DOI
4Leffler DA et al. (2015). Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. PubMed · DOI
5Gopalakrishnan S et al. (2012). Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. PubMed · DOI
6Watts T et al. (2005). Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
7Yonker LM et al. (2022). Zonulin antagonist, larazotide (AT1001), as an adjuvant treatment for multisystem inflammatory syndrome in children: a case series. Crit Care Explor. PubMed · DOI
8Fasano A (2011). Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. PubMed · DOI

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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26/10/2026Profile published — awaiting medical review

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