Urocortin

Ucn1, Ucn2 (Urocortin II, auch Stresscopin-related Peptide genannt), Ucn3 (Urocortin III, auch Stresscopin genannt); Mitglieder der Familie des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF/CRH)

Herz-Kreislauf

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Zusammenfassung

Klasse: Natürlich vorkommende Peptide der CRF-Familie — Urocortin 1 umfasst 40 Aminosäuren, Urocortin 2 und 3 sind Peptide aus 38–43 Aminosäuren mit unterschiedlicher Rezeptorselektivität
Mechanismus: Urocortin 1 aktiviert beide CRF-Rezeptoren (CRF-R1 und R2); Urocortin 2 und 3 wirken selektiv an CRF-R2, was in Herz und Gefäßen Vasodilatation und gesteigerte Kontraktionskraft statt einer Stressreaktion bedeutet
Untersuchte Applikationswege: Intravenöse Infusion und Bolus in humanphysiologischen und kleinen kardiovaskulären Studien; keine chronische Dosierung am Menschen
Halbwertszeit: Kurz; Minuten bis einige Dutzend Minuten, je nach Peptid und Assay
Lagerung: Forschungspeptide; lyophilisiert, kühl gelagert. Keine Verbraucherprodukte
Rechtlicher Status: Nirgends zugelassen, in keiner Form

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Die Urocortine sind körpereigene Peptide und gehören zur selben Familie wie CRF — das Hormon des Hypothalamus, das die Stresskaskade in Gang setzt, die mit Cortisol endet. Urocortin 1 wurde 1995 identifiziert und nach Urotensin benannt, einem verwandten Fischpeptid. Urocortin 2 und 3 folgten um 2001.

Die Familie lässt sich sinnvoll nach Rezeptoren aufteilen. CRF-R1 ist der Stressrezeptor: Seine Aktivierung treibt ACTH, Cortisol und angstähnliches Verhalten an. CRF-R2 findet sich in Herz, Blutgefäßen, Skelettmuskel und Teilen des Gehirns, und seine Aktivierung bewirkt etwas ganz anderes — Vasodilatation, stärkere Herzkontraktion, bessere Nierendurchblutung. Urocortin 1 trifft beide. Urocortin 2 und 3 sind CRF-R2-selektiv, weshalb insbesondere Urocortin 2 in kardiovaskuläre Humanstudien übernommen wurde: Es bietet inotrope und vasodilatierende Wirkungen ohne Aktivierung der Stressachse.

Es handelt sich um Peptide aus Labor und klinischer Forschung ohne eigenständige Anwendung. Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert.

2Wie es vermutlich wirkt

CRF-R2 im Herz-Kreislauf-System. erhöht cAMP in Kardiomyozyten und glatter Gefäßmuskulatur, steigert die Kontraktionskraft und bewirkt eine Erweiterung; erhöht das Herzzeitvolumen bei gleichzeitiger Senkung des systemischen Gefäßwiderstands.

Niere. steigert die Nierendurchblutung und die Natriumausscheidung und unterdrückt in Humanstudien bei Herzinsuffizienz Aldosteron und Renin — eine ungewöhnliche und bei Herzinsuffizienz erwünschte Kombination.

CRF-R1 (nur Urocortin 1). treibt bei Tieren die Freisetzung von ACTH und Cortisol sowie angstähnliche und appetithemmende Wirkungen an; vermittelt auch die starke Appetitunterdrückung durch Urocortin 1.

Skelettmuskel. die CRF-R2-Aktivierung durch Urocortin 2 wirkt in Nagetiermodellen der Atrophie entgegen und verbessert die Glukoseaufnahme.

Bauchspeicheldrüse. Urocortin 3 wird zusammen mit Insulin aus Betazellen sezerniert und wirkt lokal auf die Signalgebung in den Inseln — eine von der kardiovaskulären Rolle verschiedene physiologische Funktion.

Urocortin am CRF2-Rezeptor – dem Stresspeptid-Rezeptor, der am Herzen statt an der Hypophyse vorkommt. Die Koronargefäße weiten sich und die Kontraktilität steigt, unabhängig von der HPA-Achse, die Urocortins Verwandter CRH antreibt.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Urocortin 2 bei Herzinsuffizienz

Die am weitesten entwickelte Humanforschung. Intravenöses Urocortin 2 bei Patienten mit stabiler systolischer Herzinsuffizienz erhöhte akut das Herzzeitvolumen, senkte den systemischen Gefäßwiderstand, steigerte die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, erhöhte die Nierendurchblutung und unterdrückte Renin, Aldosteron und natriuretische Peptide, ohne die Herzfrequenz stark zu erhöhen (Davis 2007, J Am Coll Cardiol; Chan und Kollegen, nachfolgende Studien der Gruppe aus Christchurch, Neuseeland). Klein, kurz, mechanistisch — aber konsistent. [4]

Urocortin 2 bei gesunden Freiwilligen

Eine Infusion bewirkt Flush, einen Blutdruckabfall, einen Anstieg des Herzzeitvolumens und dosisabhängige Anstiege von ACTH und Cortisol, die kleiner sind als mit CRF oder Urocortin 1 (Davis und Kollegen; Venkatasubramanian 2013, Circulation/verwandte Arbeiten zu den Gefäßwirkungen †).

Klinische Entwicklung für akute Herzinsuffizienz

Urocortin-2-Analoga wurden in den 2010er-Jahren in die frühe klinische Entwicklung für akute Herzinsuffizienz gebracht. Kein Programm hat eine positive Phase-3-Studie hervorgebracht, und die Begeisterung des Fachgebiets für akute Inotropika-Vasodilatatoren kühlte nach Serelaxin (#154) und Nesiritid deutlich ab. Der aktuelle Programmstatus sollte anhand von Registern geprüft werden †.

Bewertet C/B

Urocortin 1

Humandaten sind spärlich. Bei Tieren ist es über CRF-R1 ein starker Appetitzügler und angstauslösender Wirkstoff und wird in Modellen für Stress, Sucht und Depression untersucht. Es wird zudem in Neuronen des Edinger-Westphal-Kerns exprimiert, die mit der Stressanpassung in Verbindung gebracht werden. Seine Wirkung an beiden Rezeptoren macht es therapeutisch weniger attraktiv als Urocortin 2.

Urocortin 3 und Inselbiologie

Arbeiten an Nagetieren und menschlichen Inseln zeigen, dass Urocortin 3 in Betazellen gespeichert und zusammen mit Insulin freigesetzt wird und auf Deltazellen wirkt, um die eigene Rückkopplung der Insel zu formen. Relevant für die Diabetesbiologie; keine Interventionsdaten am Menschen.

Bewertet A (negative, by proxy)

Stress, Angst und die Geschichte der CRF-R1-Antagonisten

Die therapeutischen Bemühungen auf der Stressseite dieser Familie flossen in CRF-R1-Antagonisten gegen Depression und Angst. Mehrere Substanzen (zum Beispiel Verucerfont, Pexacerfont) zeigten in randomisierten Studien keinen Nutzen — ein ernüchterndes Ergebnis für die gesamte Hypothese vom CRF-Signalweg bei Stimmungsstörungen.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Bei Infusionen am Menschen sind Flush, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen und ein Wärmegefühl die häufigen Wirkungen; höhere Dosen von Urocortin 1 oder CRF bewirken messbare Anstiege von ACTH und Cortisol sowie subjektive Angst. Für kein Urocortin gibt es Langzeitsicherheitsdaten am Menschen.

Aus der Community

Keine. Wird nicht eigenständig angewendet.

Theoretisch. Die pharmakologische Steigerung der Herzkontraktionskraft hat bei Herzinsuffizienz langfristig eine schlechte Bilanz; das akute hämodynamische Profil sollte nicht als chronischer Nutzen gelesen werden. Eine CRF-R1-Aktivierung (Urocortin 1) würde erwartungsgemäß Cortisol erhöhen und Angst auslösen, was ein mechanistisches Argument gegen jede informelle Anwendung ist.

Wechselwirkungen. Additive Hypotonie mit Vasodilatatoren und Antihypertensiva. Alles, was die HPA-Achse beeinflusst, interagiert konzeptionell mit Urocortin 1. Keine formalen Interaktionsstudien.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Messgrößen aus Studien; es gibt keinen Kontext für eine Überwachung zu Hause.

Marker	Warum er beobachtet wird
Blutdruck und Herzfrequenz	Hypotonie und Flush sind die dosislimitierenden Wirkungen.
Herzzeitvolumen / Herzindex und systemischer Gefäßwiderstand	die primären pharmakodynamischen Endpunkte in den Studien zur Herzinsuffizienz.
ACTH und Cortisol	der Sinn eines CRF-R2-selektiven Peptids ist, dass sich diese kaum verändern sollten; ihre Messung prüft diese Behauptung.
Plasmarenin, Aldosteron und NT-proBNP	alle wurden in den Humanstudien durch Urocortin 2 unterdrückt und dienen als Messgrößen für den Signalweg.
Kreatinin, eGFR und Urinnatrium	die renalen Wirkungen sind ein charakteristischer Teil des Profils.
Glukose	die Signalgebung der CRF-Familie und die Rolle von Urocortin 3 in den Inseln machen dies in jeder metabolischen Studie verfolgenswert.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Als Verbraucherpraxis nicht zutreffend. Urocortine werden als Peptide in Forschungsqualität gehandhabt, die für die intravenöse Gabe in instrumentierten klinischen Studien zubereitet werden, mit kontinuierlicher Blutdrucküberwachung, weil Hypotonie die limitierende Wirkung ist. Kein etabliertes Fläschchenformat, keine Praxis in der Community, keine Rechner-Voreinstellung.

6Häufig zusammen untersucht mit

Serelaxin (#154) und Adrenomedullin (#151) — dieselbe Welle von Vasodilatatoren bei akuter Herzinsuffizienz; Apelin (#152) als ein weiteres energieeffizientes Inotropikum; natriuretische Peptide. Auf der Stressseite CRF selbst und CRF-R1-Antagonisten.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Nicht von der FDA zugelassen; in klinischer Prüfung
Europäische Union	Nicht zugelassen
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen
Australien	Nicht zugelassen
Südafrika	Nicht registriert
Sport	Von der WADA nicht namentlich gelistet; als nicht zugelassene Peptidhormone würden die Urocortine bei Anwendung unter S0 fallen. Aktuelle Liste prüfen

8Offene Fragen

Führt akuter CRF-R2-Agonismus bei Herzinsuffizienz zu irgendeinem Nutzen bei den Endpunkten, oder reiht er sich in die lange Liste akuter Inotropika-Vasodilatatoren ein, die Zahlen verbesserten, aber keine Leben?
Lassen sich die renalen und neurohormonalen Wirkungen von Urocortin 2 ohne Tachyphylaxie aufrechterhalten?
Welche Rolle spielt Urocortin 3 bei der Funktion menschlicher Inseln und beim Typ-2-Diabetes?
Warum scheiterte die pharmakologische Arbeit auf der CRF-R1-Seite dieser Familie bei Stimmungsstörungen so umfassend?

9Quellen

1Vaughan J et al. (1995). Urocortin, a mammalian neuropeptide related to fish urotensin I and to corticotropin-releasing factor. Nature. PubMed · DOI
2Reyes TM et al. (2001). Urocortin II: a member of the corticotropin-releasing factor (CRF) neuropeptide family that is selectively bound by type 2 CRF receptors. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
3Lewis K et al. (2001). Identification of urocortin III, an additional member of the corticotropin-releasing factor family with high affinity for the CRF2 receptor. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
4Davis ME et al. (2007). Urocortin 2 infusion in human heart failure. Eur Heart J / J Am Coll Cardiol [verify journal]. PubMed · DOI
5Davis ME et al. (2005). Urocortin 1 infusion in normal humans. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
6Rademaker MT, Richards AM (2017). Urocortins: actions in health and heart failure. Clin Chim Acta. PubMed · DOI
7van der Meulen T et al. (2015). Urocortin3 mediates somatostatin-dependent negative feedback control of insulin secretion. Nat Med. DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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