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MOTS-c

mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c; CB4211 (ein modifiziertes Analogon, entwickelt von CohBar)

Immunsystem & Bioregulatoren
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1Was es ist

MOTS-c ist ein kurzes Peptid, das der Körper aus einem Gen bildet, das in der mitochondrialen DNA verborgen liegt, in einer Region, von der lange angenommen wurde, sie kodiere nur für ein Stück des Ribosoms. Es wurde 2015 von Changhan Lee, Pinchas Cohen und Kollegen an der University of Southern California beschrieben (Lee 2015, Cell Metab). Es zirkuliert im Blut, wird vom Skelettmuskel gebildet und steigt beim Menschen während körperlicher Belastung stark an — weshalb es online oft als "Exercise Mimetic" bezeichnet wird. Diese Bezeichnung übertreibt, was gezeigt wurde.

Eine natürlich vorkommende Variante des MOTS-c-Gens (m.1382A>C, die eine Aminosäure verändert) ist in ostasiatischen Bevölkerungen häufig und wurde in japanischen Kohorten mit außergewöhnlicher Langlebigkeit und, getrennt davon, bei Männern mit einem Diabetesrisiko in Verbindung gebracht. Ein pharmazeutisches Analogon, CB4211, schloss 2021 eine frühe Humanstudie ab; das Unternehmen hat die Entwicklung seither eingestellt.

2Wie es vermutlich wirkt

AMPK-Aktivierung. MOTS-c erhöht die AMPK-Aktivität im Skelettmuskel und drängt die Zellen zum Verbrennen von Glukose und Fett und weg von der Speicherung (Lee 2015).
Einkohlenstoff-Stoffwechsel. es hemmt einen Teil des Folatzyklus, was die Purinsynthese senkt und AICAR, einen AMPK-Aktivator, anreichert.
Signalübertragung im Zellkern. unter metabolischem Stress (Glukosemangel, oxidativer Stress) wandert MOTS-c aus den Mitochondrien in den Zellkern und bindet Transkriptionsfaktoren der Stressantwort wie NRF2, wodurch sich die Genexpression ändert (Kim 2018, Cell Metab).
Muskelanpassung. bei Mäusen steigert es die Expression von Genen der Fettoxidation und verbessert die Reaktion des Muskels auf Training.
Vermutet: in der mitochondrialen DNA kodiert, aktiviert es AMPK im Muskel und steigert die Glukoseaufnahme; unter Stress wandert es in den Zellkern.Schema — nicht maßstabsgetreu

Die mechanistischen Arbeiten stammen aus Zellen und Mäusen. Ob injiziertes MOTS-c den menschlichen Muskel in den bei Mäusen verwendeten Mengen erreicht und dort wirkt, ist unbekannt.

3Was die Forschung zeigt

Adipositas und Insulinresistenz bei Mäusen

Tägliches MOTS-c verhinderte durch fettreiche Ernährung induzierte Adipositas und Insulinresistenz und kehrte die altersabhängige Insulinresistenz bei älteren Mäusen um (Lee 2015, Cell Metab). Es verhinderte eine metabolische Funktionsstörung nach Ovariektomie bei weiblichen Mäusen (Lu 2019, J Mol Med). [1][6]
Bewertet C (mouse) / B (human observational)

Belastbarkeit und körperlicher Abbau

Beim Menschen stieg das MOTS-c im Plasma nach akuter Belastung auf etwa das 12-Fache an, und auch die Spiegel im Skelettmuskel nahmen zu. Bei Mäusen verdoppelte die Behandlung mit MOTS-c die Laufleistung junger Tiere und verbesserte die körperliche Leistung alter Mäuse, wenn sie spät im Leben begonnen wurde (Reynolds 2021, Nat Commun). Der menschliche Teil dieser Studie maß nur endogene Spiegel — niemand erhielt MOTS-c. [3]
Bewertet B (observational)

Genetik der Langlebigkeit

Die Variante m.1382A>C (K14Q-MOTS-c) war bei japanischen Hundertjährigen überrepräsentiert (Fuku 2015, Aging Cell) und mit einem höheren Diabetesrisiko bei bewegungsarmen, nicht aber bei aktiven Männern verbunden (Zempo 2021, Aging Cell). Genetische Assoziation, keine Intervention. [4][5]

Humanstudie mit einem Analogon

CB4211 von CohBar schloss eine Phase-1a/1b-Studie bei gesunden Freiwilligen und Menschen mit Adipositas und Fettleber ab; das Unternehmen berichtete in einer Pressemitteilung (2021) über Senkungen von Glukose- und Leberenzym-Markern und einen Trend beim Körpergewicht. Die Ergebnisse wurden nicht vollständig veröffentlicht, und die Entwicklung wurde eingestellt. Als "untersucht, Ergebnis unklar" zu betrachten.
Bewertet C/D

Knochen, Herz, Niere, Entzündung

Nagetier- und Zellstudien berichten über Schutzeffekte in Osteoporosemodellen, bei Herzischämie, Nierenschädigung und in Entzündungsmodellen. Nur präklinisch.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

CB4211 wurde in Phase 1 als gut verträglich berichtet, wobei Reaktionen an der Injektionsstelle der Hauptbefund waren (Ebene einer Pressemitteilung). Keine veröffentlichten Sicherheitsdaten beim Menschen für natives MOTS-c.

Aus der Community

Rötung und Juckreiz an der Injektionsstelle, vorübergehende Müdigkeit oder ein "flaches" Gefühl nach der Dosierung, gelegentlich Benommenheit, leichte Übelkeit. Manche berichten über eine verbesserte Belastungstoleranz; das ist anekdotisch.

Theoretisch. die AMPK-Aktivierung kann den Blutzucker senken — Personen, die blutzuckersenkende Arzneimittel einnehmen, wären die Gruppe, die es am ehesten bemerkt. Die Langzeitwirkungen der Stimulation eines Stressantwortwegs sind unbekannt.

Wechselwirkungen. keine bekannt. Eine additive blutzuckersenkende Wirkung mit metformin (ebenfalls ein AMPK-Aktivator) ist plausibel, aber ungeprüft.

Marker, die Forschende häufig überwachen

MarkerWarum er beobachtet wird
Nüchternglukose, Nüchterninsulin, HbA1cder zentrale berichtete Effekt bei Mäusen ist eine verbesserte Insulinsensitivität; zugleich die wahrscheinlichste Stelle für einen unerwünschten Abfall.
Lipidprofil und Leberenzyme (ALT, AST)die berichteten Humansignale von CB4211 betrafen Glukose und Lebermarker.
Körperzusammensetzung (DEXA oder Taillenmessung)relevant, wenn die Begründung der Community Fettabbau ist.
Kreatinkinasebei Anwendung rund um schweres Training, um Trainingseffekte von allem anderen zu trennen.
Allgemeine Ausgangswerte: Blutbild, CMP. Es ist kein MOTS-c-spezifischer klinischer Assay im Routineeinsatz

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Wird üblicherweise in Durchstechflaschen zu 5 mg und 10 mg geliefert. Mit bakteriostatischem Wasser und schwenken; nicht schütteln. Das Peptid soll empfindlich gegenüber wiederholtem Einfrieren und Auftauen sein.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

Humanin und SS-31 (in der Diskussion der Community als mitochondriale Peptide zusammengefasst; keine kombinierte Studie), NAD⁺-Vorstufen, Trainingsprotokolle (der einzige Kontext, in dem MOTS-c beim Menschen tatsächlich untersucht wurde).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen. In Kategorie 2 der FDA-Liste der Bulk-Wirkstoffe für die Herstellung in Apotheken eingestuft (2023) unter Verweis auf Sicherheitsbedenken; dies schränkt die Verwendung durch herstellende Apotheken ein
Europäische UnionNicht zugelassen
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht registriert
SportVon der WADA unter S0 (nicht zugelassene Substanzen) verboten; jederzeit als verboten zu betrachten †

8Offene Fragen

  • Reproduziert gegebenes MOTS-c beim Menschen irgendeinen der metabolischen Effekte aus der Maus? Keine veröffentlichte Studie.
  • Wie sieht das pharmakokinetische Profil beim Menschen aus, und erreicht es überhaupt den Muskel?
  • Beruht der Zusammenhang der K14Q-Variante mit Langlebigkeit auf der Funktion von MOTS-c oder auf gekoppelten mitochondrialen Varianten?
  • Könnte eine chronische Dosierung die körpereigene, trainingsinduzierte MOTS-c-Antwort abschwächen?

9Quellen

  1. 1Lee C et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. PubMed · DOI
  2. 2Kim KH et al. (2018). The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metab. PubMed · DOI
  3. 3Reynolds JC et al. (2021). MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. PubMed · DOI
  4. 4Fuku N et al. (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. PubMed · DOI
  5. 5Zempo H et al. (2021). A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging Cell. PubMed · DOI
  6. 6Lu H et al. (2019). MOTS-c peptide regulates adipose homeostasis to prevent ovariectomy-induced metabolic dysfunction. J Mol Med. PubMed · DOI
  7. 7FDA (2023). Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks — MOTS-c. PubMed
  8. 8CohBar Inc. (2021). CB4211 Phase 1a/1b topline results (company announcement; unpublished). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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