Orexin-A
hypocretin-1, Hcrt-1, OX-A
1Was es ist
Orexin-A ist eines von zwei Peptiden (mit Orexin-B), die 1998 von zwei Gruppen gleichzeitig entdeckt wurden — daher der Doppelname: Sakurai und Kollegen nannten sie Orexine wegen ihrer Wirkung auf den Appetit, de Lecea und Kollegen nannten sie Hypocretine wegen ihres hypothalamischen Ursprungs. Sie werden von nur wenigen Zehntausend Neuronen im lateralen Hypothalamus gebildet, die weit in jedes Arousal-System des Gehirns projizieren. Innerhalb von zwei Jahren wurde gezeigt, dass die Narkolepsie Typ 1 — die Form mit Kataplexie — durch den Verlust dieser Neuronen verursacht wird, mit nicht nachweisbarem Orexin-A im Liquor (Nishino 2000; Peyron 2000; Thannickal 2000). Das machte Orexin-A zur naheliegenden Ersatztherapie und zum naheliegenden Problem: ein Peptid aus 33 Resten, das nicht vom Blut ins Gehirn übertritt.
Orexin-A als Forschungspeptid ist daher das natürliche Hormon selbst, synthetisiert. Das pharmazeutische Feld ist weitgehend zu niedermolekularen Molekülen übergegangen, die es nachahmen (Orexin-2-Rezeptor-Agonisten, mehrere in Phase 3 für Narkolepsie Stand 2026) oder blockieren (suvorexant, lemborexant, daridorexant — zugelassen bei Schlaflosigkeit). Das Peptid bleibt ein experimentelles Werkzeug mit einer Handvoll winziger Humanstudien.
2Wie es vermutlich wirkt
3Was die Forschung zeigt
Schlaf und Wachsein bei Narkolepsie
Riechfunktion bei Narkolepsie
Kognition unter Schlafentzug
Narkolepsie-Modelle
Appetit, Belohnung, Stoffwechsel
Anwendung bei gesunden Freiwilligen oder in der Community beim Menschen
4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
Aus der Literatur
Einzelne intranasale Dosen in den kleinen Narkolepsie-Studien waren gut verträglich, ohne nennenswerte unerwünschte Ereignisse. Keine Sicherheitsdaten beim Menschen bei wiederholter Gabe.Aus der Community
Reizung der Nase, erhöhte Herzfrequenz oder Gefühl erhöhten Blutdrucks, Nervosität oder Angst, bei manchen verminderter und bei anderen gesteigerter Appetit, Schlafprobleme bei später Einnahme. Sehr begrenzte Zahl an Berichten.Theoretisch. die Orexin-Signalübertragung erhöht bei Tieren Sympathikustonus und Blutdruck, ein plausibles Bedenken bei jeder Person mit Herz-Kreislauf-Erkrankung; sie treibt Belohnung und motiviertes Verhalten an, was bei Nagetieren mit Suchtverhalten in Verbindung gebracht wurde, sodass sich theoretisch eine Frage der Suchtrelevanz stellt; die langfristige Rezeptoradaptation bei wiederholter Dosierung ist unbekannt.
Wechselwirkungen. keine untersucht. Pharmakologische Gegenspieler sind die zugelassenen Orexin-Antagonisten (suvorexant, lemborexant, daridorexant); von Stimulanzien und Koffein wäre zu erwarten, dass sie den Arousal-Effekt verstärken.
Marker, die Forschende häufig überwachen
Für exogenes Orexin-A gibt es keine substanzspezifischen Labormarker. Die Physiologie legt nahe:
| Marker | Warum er beobachtet wird |
|---|---|
| Blutdruck und Ruheherzfrequenz | Orexin erhöht bei Tieren den sympathischen Output; die einzelne relevanteste Messung zu Hause. |
| Schlafarchitektur oder zumindest ein Schlaftagebuch / Wearable | der Zieleffekt betrifft den Zeitpunkt von Schlaf und Wachsein und den REM-Schlaf; ein Tagebuch ist günstig, eine Schlafuntersuchung zu Hause besser. |
| Skala für Tagesschläfrigkeit (z. B. Epworth) | das Ergebnis, das Narkolepsie-Studien interessiert. |
| Gewichts- und Appetitprotokoll | Orexin beeinflusst bei Nagetieren sowohl die Nahrungsaufnahme als auch den Energieverbrauch. |
| Nüchternglukose | Orexin wirkt bei Tieren mit der Glukosewahrnehmung und der sympathischen Steuerung des Stoffwechsels zusammen; ein Ausgangswert ist sinnvoll. |
| Blutbild und CMP | allgemeiner Ausgangswert für eine Substanz ohne Sicherheitsdaten beim Menschen bei wiederholter Gabe. |
Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.
5Rekonstitution und Handhabung
Wird als lyophilisiertes Pulver geliefert, wegen der Kosten oft in Durchstechflaschen mit weniger als einem bis zu 1 mg. Die zwei Disulfidbrücken machen es empfindlicher als die meisten linearen Peptide: vorsichtig mit sterilem oder bakteriostatischem Wasser , nicht schütteln, kalt und vor Licht geschützt lagern und wiederholtes Einfrieren und Auftauen vermeiden. Für die nasale Anwendung aus einem Dosierspray abgeben und die Dosis pro Sprühstoß aus der Konzentration berechnen. In Humanstudien wurde eine gepufferte Nasenlösung verwendet.
Im Rechner öffnen, vorbefüllt →6Häufig zusammen untersucht mit
Üblicherweise nicht kombiniert. Konzeptionell gepaart mit DSIP (dem "Schlaf"-Peptid gegenüber dem "Wach" des Orexins) und in der Literatur neben modafinil, Natriumoxybat und pitolisant als Behandlungen der Narkolepsie diskutiert. Ghrelin und Leptin erscheinen in Nagetierstudien als vorgeschaltete Regulatoren.
Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.
7Regulatorischer Status nach Region
| Region | Status (geprüft am —) |
|---|---|
| Vereinigte Staaten | Nicht von der FDA zugelassen. Nur in der Erprobung; das Peptid ist keine Substanz für die Herstellung in Apotheken. Orexin-Rezeptor-Antagonisten sind bei Schlaflosigkeit zugelassen; niedermolekulare OX2R-Agonisten befinden sich in Phase 3 † |
| Europäische Union | Nicht zugelassen |
| Vereinigtes Königreich | Nicht zugelassen |
| Australien | Nicht zugelassen |
| Südafrika | Nicht registriert |
| Sport (WADA) | Zum Prüfdatum nicht ausdrücklich aufgeführt; als nicht zugelassene Substanz fällt es unter S0 † |
8Offene Fragen
- Erreicht intranasales Orexin-A beim Menschen das Gehirn in nennenswerten Mengen, und wie reproduzierbar?
- Sicherheit bei wiederholter Gabe und Rezeptoradaptation — nie untersucht.
- Irgendeine Wirkung bei Menschen mit intaktem Orexin-System (gesunde Erwachsene, Schichtarbeiter) — keine Daten.
- Ob die niedermolekularen das Peptid für die Narkolepsie überflüssig machen oder ob das breitere Rezeptorprofil des Peptids etwas Eigenes bietet.
9Quellen
- 1Sakurai T et al. (1998). Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. PubMed · DOI
- 2de Lecea L et al. (1998). The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA. DOI
- 3Nishino S et al. (2000). Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet. PubMed · DOI
- 4Peyron C et al. (2000). A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med. PubMed · DOI
- 5Deadwyler SA et al. (2007). Systemic and nasal delivery of orexin-A (hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates. J Neurosci. PubMed · DOI
- 6Baier PC et al. (2008). Olfactory dysfunction in patients with narcolepsy with and without REM sleep behaviour disorder. Brain. PubMed
- 7Baier PC et al. (2011). Effects of intranasal hypocretin-1 (orexin A) on sleep in narcolepsy with cataplexy. Sleep Med. PubMed · DOI
- 8Weinhold SL et al. (2014). The effect of intranasal orexin-A (hypocretin-1) on sleep, wakefulness and attention in narcolepsy with cataplexy. Behav Brain Res. PubMed · DOI
Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.
† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.
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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2
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