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ANP and BNP

ANP — atriales natriuretisches Peptid, atrialer natriuretischer Faktor (ANF), Atriopeptin, Cardionatrin; carperitide (rekombinantes ANP, Japan). BNP — natriuretisches Peptid Typ B / „brain natriuretic peptide“; nesiritide (rekombinantes BNP, #137). Verwandt: CNP (natriuretisches Peptid Typ C), NT-proBNP (das inaktive Fragment, das in Bluttests gemessen wird), vosoritide (CNP-Analogon)

Herz-Kreislauf
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1Was es ist

1981 injizierte Adolfo de Bold Extrakte aus Vorhofgewebe von Ratten in andere Ratten und beobachtete einen dramatischen Anstieg von Natrium und Volumen im Urin. Die aktive Substanz, das atriale natriuretische Peptid, machte das Herz erstmals zu einem endokrinen Organ. BNP folgte 1988, isoliert aus Schweinehirn (daher der irreführende Name), wird aber tatsächlich überwiegend von den Herzkammern gebildet. Ein drittes Mitglied, CNP, stammt aus der Gefäßinnenhaut und dem Knorpel und ist die Grundlage von vosoritide bei Achondroplasie.

ANP und BNP werden in Granula in Herzmuskelzellen gespeichert und freigesetzt, wenn die Kammern gedehnt werden. ANP wird als Reaktion auf kurzfristige Volumenänderungen rasch aus den Vorhöfen ausgeschüttet; BNP wird hauptsächlich von der Kammermuskulatur unter anhaltender Belastung gebildet, sodass sein Blutspiegel widerspiegelt, wie stark die Kammern arbeiten. Deshalb wurden BNP und sein inaktives Nebenprodukt NT-proBNP zu den Standard-Bluttests bei Herzinsuffizienz: Eine gedehnte, versagende Kammer schüttet sie in großen Mengen aus.

Als Arzneimittel hatten die Hormone eine wechselhafte Laufbahn. Rekombinantes ANP (carperitide) wird in Japan seit 1995 bei akuter Herzinsuffizienz eingesetzt, erhielt aber anderswo nie eine Zulassung. Rekombinantes BNP (nesiritide, #137) wurde 2001 in den USA zugelassen und faktisch aufgegeben, nachdem die ASCEND-HF-Studie mit 7,141 Patientinnen und Patienten ergab, dass es weder half noch schadete. Die erfolgreiche Strategie erwies sich als indirekt: das Enzym Neprilysin daran zu hindern, die körpereigenen natriuretischen Peptide abzubauen, was sacubitril im Kombinationspräparat sacubitril/valsartan leistet. Anwendung von ANP oder BNP in der Community/Selbstanwendung: praktisch keine dokumentiert; es sind Krankenhausinfusionen mit von Minuten.

2Wie es vermutlich wirkt

Rezeptoren. ANP und BNP binden an den natriuretischen Peptidrezeptor A (NPR-A, auch GC-A genannt), eine membranständige Guanylylcyclase, die das intrazelluläre zyklische GMP erhöht. CNP wirkt auf NPR-B. Ein dritter Rezeptor, NPR-C, hat keine Signaldomäne und entfernt hauptsächlich Peptide aus dem Blut.
Niere. cGMP im Sammelrohr und im Glomerulus steigert die Ausscheidung von Natrium und Wasser, erhöht den Filtrationsdruck und verringert die Reninfreisetzung.
Blutgefäße. die Entspannung der glatten Muskulatur senkt den Blutdruck und den venösen Rückstrom; eine erhöhte Kapillarpermeabilität verlagert Flüssigkeit aus dem Kreislauf.
Hormonelle Bremsen. hemmen die Aldosteronsekretion der Nebenniere, die Vasopressinfreisetzung und die sympathische Nervenaktivität — und wirken damit direkt den Systemen entgegen, die bei Herzinsuffizienz die Flüssigkeitsretention antreiben.
Herz und Stoffwechsel. antifibrotische und antihypertrophe Wirkungen auf den Herzmuskel; im Fettgewebe regen natriuretische Peptide die Lipolyse und das „Browning“ an — ein Grund, warum niedrige Spiegel natriuretischer Peptide bei Adipositas von Forschungsinteresse sind.
Abbau. Neprilysin (neutrale Endopeptidase) und Clearance über NPR-C. Die Blockade von Neprilysin erhöht die Spiegel von ANP, BNP und CNP — aber auch von bradykinin (#169) und Angiotensin II, weshalb sacubitril immer mit einem Angiotensin-Rezeptorblocker kombiniert wird.
ANP, BNP und CNP an einem Rezeptor, der selbst eine Guanylatcyclase ist. Die Gefäße entspannen sich, und die Niere scheidet Natrium und Wasser aus – das körpereigene Gegengewicht zur Flüssigkeitsüberladung.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

BNP und NT-proBNP als diagnostische und prognostische Marker

Die Breathing-Not-Properly-Studie (Maisel 2002, NEJM; 1,586 Notfallpatienten) zeigte, dass BNP bei 100 pg/mL Herzinsuffizienz mit ~90% Sensitivität von anderen Ursachen der Atemnot unterschied. Die PRIDE-Studie leistete dasselbe für NT-proBNP (Januzzi 2005, Am J Cardiol). Beide sind heute in jeder großen Herzinsuffizienz-Leitlinie für Diagnose, Prognose und in manchen Situationen zur Steuerung der Behandlungsintensität verankert. Die Spiegel sind bei Adipositas niedriger und mit dem Alter, bei Nierenerkrankungen und Vorhofflimmern höher, was die Interpretation erschwert. [3][4]

Neprilysin-Hemmung (Erhöhung der endogenen natriuretischen Peptide)

PARADIGM-HF (McMurray 2014, NEJM; 8,442 Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion) verglich sacubitril/valsartan mit Enalapril und wurde wegen Nutzens vorzeitig beendet: eine relative Risikoreduktion von 20% für kardiovaskulären Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz. Dies ist der stärkste Beleg dafür, dass eine Stärkung des Systems der natriuretischen Peptide hilft. Bei erhaltener Ejektionsfraktion (PARAGON-HF, Solomon 2019, NEJM) verfehlte der Nutzen knapp die statistische Signifikanz. [5][6]
Bewertet A (neutral)

Rekombinantes BNP (nesiritide) bei akuter Herzinsuffizienz

Frühe Studien zeigten, dass nesiritide die Füllungsdrücke senkte und die Atemnot linderte (VMAC 2002, JAMA), doch Metaanalysen von 2005 weckten Bedenken hinsichtlich Nierenschäden und Mortalität. ASCEND-HF (O'Connor 2011, NEJM; n=7,141) klärte die Frage: keine nennenswerte Besserung der Atemnot, keine Wirkung auf Tod oder erneute Krankenhausaufnahme, kein Nierenschaden, aber mehr Hypotonie. Nesiritide bleibt zugelassen, wird aber selten eingesetzt. Siehe #137. [7]
Bewertet B/A (mixed)

Rekombinantes ANP (carperitide) bei akuter Herzinsuffizienz

Carperitide wird in Japan aufgrund hämodynamischer Verbesserungen und beobachtender Register breit eingesetzt. Die randomisierte LOW-HF-Studie (Nagai 2021 / Matsue 2022, Circ Heart Fail †) ergab, dass niedrig dosiertes carperitide die Ergebnisse gegenüber der Standardbehandlung nicht verbesserte, und einige japanische Registeranalysen brachten es mit schlechteren kurzfristigen Ergebnissen in Verbindung, wahrscheinlich durch Confounding verzerrt. Es wird nur in Japan vermarktet.
Bewertet B/C

ANP/BNP bei Nierenschutz, Sepsis und Stoffwechsel

Kleine Studien mit niedrig dosiertem ANP zum Schutz der Niere nach Herzoperationen oder Kontrastmittelgabe zeigten in einigen Untersuchungen weniger akute Nierenschädigungen (Nigwekar 2009, Metaanalyse, Clin J Am Soc Nephrol), verändern die Praxis aber nicht. Beobachtende und mechanistische Arbeiten verbinden niedrige Spiegel natriuretischer Peptide mit Adipositas, Insulinresistenz und Hypertonie („natriuretisches Handicap“), wobei Nagetierdaten zeigen, dass ANP die Fettverbrennung fördert. [9]

Designer-natriuretische Peptide

Chimäre Peptide wie cenderitide (CD-NP, ein CNP/DNP-Hybrid) und ANX-042 erreichten Phase 1–2 bei Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen; keines hat es bis zur Zulassung geschafft †.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (infundiertes ANP/BNP). Hypotonie ist die Hauptwirkung — dosisabhängig, bei nesiritide manchmal anhaltend; Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Bradykardie; vorübergehende Kreatininanstiege, besonders in Kombination mit aggressiver Diurese oder bei niedrigem Blutdruck. ASCEND-HF fand unter nesiritide in zugelassenen Dosen keine Zunahme von Nierenschäden oder Todesfällen.

Literatur (sacubitril/valsartan). Hypotonie, Hyperkaliämie, Husten, Veränderungen der Nierenfunktion; Angioödem (bradykininbedingt) häufiger als unter valsartan allein, und die Kombination ist innerhalb von 36 Stunden nach einem ACE-Hemmer kontraindiziert.

Aus der Community

keine dokumentiert.

Theoretisch. eine chronische Erhöhung natriuretischer Peptide durch Neprilysin-Hemmung wirft Fragen zum Umgang mit Amyloid-β im Gehirn auf (Neprilysin baut auch Aβ ab); die PERSPECTIVE-Studie (2022) fand über drei Jahre keinen kognitiven Schaden †.

Wechselwirkungen. additive Hypotonie mit Diuretika, Nitraten, ACE-Hemmern und ARBs; ACE-Hemmer plus Neprilysin-Hemmer ergibt ein inakzeptables Angioödemrisiko.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Hier sind die Peptide selbst die Marker:

MarkerWarum er beobachtet wird
BNP und NT-proBNPDiagnose und Prognose der Herzinsuffizienz; sinkende Spiegel unter Behandlung sagen bessere Ergebnisse voraus. Hinweis: sacubitril erhöht BNP (es blockiert dessen Abbau), nicht aber NT-proBNP, daher ist NT-proBNP unter diesem Medikament der zu verfolgende Marker.
BlutdruckHypotonie ist die dosislimitierende Wirkung jeder Infusion natriuretischer Peptide.
Serumkreatinin, eGFR, HarnstoffNierenfunktion während der Infusion und unter Neprilysin-Hemmern.
Serumkalium und -natriumNatriurese und RAAS-Unterdrückung verschieben beide die Elektrolyte.
Urinausscheidung und Körpergewichtder direkte Messwert der natriuretischen Wirkung.
Midregionales Pro-ANP (MR-proANP)eine Alternative zu NT-proBNP in der Forschung und teilweise in der Klinik.
Echokardiographische Füllungsdrücke / pulmonalkapillärer Verschlussdruckin hämodynamischen Studien.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Carperitide und nesiritide werden als Krankenhausfläschchen geliefert, die von Apotheken- oder Pflegepersonal gemäß Fachinformation und zu Infusionslösungen verdünnt werden, zur Anwendung unter kontinuierlicher Blutdrucküberwachung. Natives ANP und BNP für die Forschung sind lyophilisierte Peptide, die tiefgekühlt gelagert und unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden. Eine Form zur Selbstanwendung existiert nicht; der Rechner der Website ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Nesiritide (#137, das rekombinante BNP-Produkt), carperitide, sacubitril/valsartan und andere Neprilysin-Hemmer, vosoritide und CNP (dieselbe Familie, anderer Rezeptor), bradykinin (#169 — ebenfalls ein Neprilysin-Substrat und die Ursache des Angioödem-Signals), Angiotensin II und Aldosteron (die Gegenspielersysteme), Schleifendiuretika und SGLT2-Hemmer (die Herzinsuffizienz-Behandlungen, mit denen Medikamente auf Basis natriuretischer Peptide verglichen und kombiniert werden). NT-proBNP ist der Ergebnismarker in den meisten GLP-1-Studien zur Herzinsuffizienz (semaglutide, STEP-HFpEF).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNatives ANP/BNP nicht vermarktet. Nesiritide (Natrecor) 2001 von der FDA für akut dekompensierte Herzinsuffizienz zugelassen, wenig verwendet. Sacubitril/valsartan (Entresto) 2015 von der FDA zugelassen, 2021 erweitert. Carperitide nicht zugelassen
Europäische UnionNesiritide nie zugelassen; carperitide nicht zugelassen; sacubitril/valsartan 2015 zugelassen
Vereinigtes KönigreichWie EU; sacubitril/valsartan von NICE für HFrEF empfohlen
AustralienSacubitril/valsartan bei der TGA registriert und im PBS gelistet; nesiritide und carperitide nicht registriert
SüdafrikaSacubitril/valsartan bei SAHPRA registriert †; rekombinante natriuretische Peptide nicht registriert
JapanCarperitide (Hanp) 1995 für akute Herzinsuffizienz zugelassen — das einzige Land, in dem rekombinantes ANP vermarktet wird
SportNicht von der WADA gelistet; die diuretische Wirkung ist physiologisch und kurzlebig †

8Offene Fragen

  • Warum verbesserte die direkte Gabe des Hormons (nesiritide, carperitide) die Ergebnisse nicht, während der Schutz des körpereigenen Hormons (Neprilysin-Hemmung) erfolgreich war?
  • Können Medikamente, die auf den Signalweg natriuretischer Peptide zielen, bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion helfen, wo PARAGON-HF das Ziel knapp verfehlte?
  • Trägt eine geringe Aktivität natriuretischer Peptide zur adipositasbedingten Hypertonie bei, und lässt sie sich gezielt beeinflussen?
  • Werden Designer-natriuretische Peptide mit längeren oder Rezeptorselektivität eine Rolle finden?

9Quellen

  1. 1de Bold AJ et al. (1981). A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci. DOI
  2. 2Sudoh T et al. (1988). A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature. PubMed · DOI
  3. 3Maisel AS et al. (2002). Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Januzzi JL et al. (2005). The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol. PubMed · DOI
  5. 5McMurray JJV et al. (2014). Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure (PARADIGM-HF). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Solomon SD et al. (2019). Angiotensin–neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction (PARAGON-HF). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7O'Connor CM et al. (2011). Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure (ASCEND-HF). NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Publication Committee for the VMAC Investigators (2002). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. PubMed
  9. 9Nigwekar SU et al. (2009). Atrial natriuretic peptide for management of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. PubMed · DOI
  10. 10Goetze JP et al. (2020). Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. PubMed · DOI
  11. 11Potter LR, Abbey-Hosch S, Dickey DM (2006). Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions. Endocr Rev. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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