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Angiotensin II

Giapreza, synthetisches humanes angiotensin II-Acetat, LJPC-501, Ang II, Hypertensin (historisch)

Herz-Kreislauf
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Hinweis zu diesem Profil. Synthetisches angiotensin II ist ein zugelassenes intensivmedizinisches Arzneimittel in den USA (2017) und der EU (2019), das Patienten im Schock als intravenöse Dauerinfusion gegeben wird. Es ist keine reine Forschungssubstanz und hat keine ambulante Anwendung und keine Selbstanwendung. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft.

1Was es ist

Angiotensin II ist das körpereigene blutdrucksteigernde Hormon — das Endprodukt der Renin-Angiotensin-Kaskade, die die Nieren auslösen, wenn der Blutdruck sinkt. Die meisten Menschen begegnen ihm indirekt, als dem, was ACE-Hemmer und „Sartane“ zur Behandlung von Bluthochdruck blockieren. Das Arzneimittel ist das identische Peptid, synthetisiert und als Infusion gegeben, um das Gegenteil zu bewirken: den Blutdruck beim distributiven (vasodilatatorischen) Schock zu erhöhen — meist beim septischen Schock —, wenn Flüssigkeit und Katecholamine wie noradrenaline nicht ausreichen. Aus Rindern gewonnene Angiotensin-Präparate wurden in den 1960er-Jahren als Vasopressoren eingesetzt und verschwanden wieder; das moderne synthetische Humanprodukt wurde von einem kleinen US-Unternehmen entwickelt und im Dezember 2017 nach der ATHOS-3-Studie von der FDA zugelassen, gefolgt von der EU-Zulassung 2019. Es war die erste neue Vasopressor-Klasse seit Jahrzehnten.

Es gibt keine Anwendung in der Community. Es ist eines der ganz wenigen Peptide auf dieser Seite, bei denen ein Dosierungsfehler innerhalb von Minuten tödlich sein könnte, weshalb es nur über einen zentralen Zugang auf der Intensivstation mit kontinuierlicher arterieller Überwachung gegeben wird.

2Wie es vermutlich wirkt

AT1-Rezeptor. Die Stimulation an der glatten Muskulatur der Arteriolen bewirkt eine rasche, starke Vasokonstriktion über einen Mechanismus, der unabhängig von den adrenergen Rezeptoren ist, die Katecholamine nutzen — die Begründung dafür, es hinzuzufügen, wenn noradrenaline versagt („multimodale“ Vasopressortherapie).
Nebennierenrinde. schüttet Aldosteron aus, was die Natrium- und Wasserretention fördert.
Hypophyse und Sympathikus. regt die Ausschüttung von vasopressin und die Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigungen an.
Niere. verengt die efferente Arteriole, was den glomerulären Filtrationsdruck erhalten kann; Post-hoc-Analysen deuteten auf eine bessere Nierenerholung bei Patienten unter Nierenersatztherapie hin.
Bei Sepsis kann das Enzym ACE vermindert oder gehemmt sein, was das körpereigene angiotensin II senkt und angiotensin I und Renin erhöht; Patienten mit hohem Renin scheinen am besten anzusprechen, was die Grundlage laufender Forschung zu einer „reningesteuerten“ Therapie ist.
Angiotensin II am AT1-Rezeptor der glatten Gefäßmuskulatur. Der Muskel kontrahiert, das Lumen verengt sich und der Blutdruck steigt; ein zweiter Arm wirkt auf die Nebennierenrinde und setzt Aldosteron frei, das Natrium und Wasser zurückhält.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Vasodilatatorischer Schock (ATHOS-3)

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie randomisierte 344 Erwachsene mit katecholaminrefraktärem vasodilatatorischem Schock (Bedarf >0.2 µg/kg/min noradrenaline-Äquivalent) zusätzlich zu Standard-Vasopressoren auf angiotensin II oder Placebo. Der primäre Endpunkt — mittlerer arterieller Druck ≥75 mmHg oder ein Anstieg um ≥10 mmHg nach 3 Stunden ohne Erhöhung der Basis-Vasopressoren — wurde von 69.9% vs. 23.4% erreicht. Die Dosen der Basis-Vasopressoren sanken. Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen betrug 46% vs. 54%, statistisch nicht signifikant (Khanna 2017, NEJM). Die Studie war auf den Blutdruck gepowert, nicht auf das Überleben. [1]

Post-hoc-Analysen

Bei Patienten in ATHOS-3 unter Nierenersatztherapie hatten diejenigen, die angiotensin II erhielten, ein höheres 28-Tage-Überleben und konnten häufiger von der Dialyse entwöhnt werden (Tumlin 2018, Crit Care Med). Patienten mit hohem Renin zu Studienbeginn hatten eine höhere Mortalität und schienen stärker von angiotensin II zu profitieren (Bellomo 2020, Am J Respir Crit Care Med). Diese Analysen generieren Hypothesen, statt einen Nutzen zu belegen. [2][3]

Beobachtungsstudien und Serien aus der Praxis

Mono- und multizentrische Kohorten seit 2018 berichten ein MAP-Ansprechen bei etwa der Hälfte bis zwei Dritteln der Patienten, mit einer Mortalität, die dem Schweregrad der Erkrankung folgt (Wieruszewski 2021, Crit Care †). Ein früher Beginn und eine niedrigere Dosis der Basis-Vasopressoren sagen ein Ansprechen voraus.
Bewertet B/C

Vasoplegie nach Herzchirurgie, Lebertransplantation, Überdosierung von ACE-Hemmern

Fallserien und kleine Studien beschreiben die Anwendung bei Vasoplegie nach Bypass-Operation und bei Hypotonie während einer Lebertransplantation; bei Vergiftung mit ACE-Hemmern gibt es eine physiologische Begründung. Keine davon ist eine zugelassene Indikation.
Nicht bewertetnicht belegt

Vergleichende Wirksamkeit gegenüber vasopressin

Keine direkte Vergleichs-RCT hat angiotensin II mit vasopressin als Mittel der zweiten Wahl verglichen; Leitlinien (Surviving Sepsis Campaign 2021) empfehlen es wegen begrenzter Daten und der Kosten nicht vorrangig vor vasopressin.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Thromboembolische Ereignisse waren das Signal in ATHOS-3 — 12.9% vs. 5.1% (am häufigsten tiefe Venenthrombosen), und die Fachinformation empfiehlt eine begleitende venöse Thromboseprophylaxe; außerdem Tachykardie, Thrombozytopenie, Delir, Azidose, periphere Ischämie, Pilzinfektion, Hyperglykämie. Eine übermäßige Vasokonstriktion kann wie bei jedem starken Vasopressor eine digitale, mesenteriale oder myokardiale Ischämie verursachen. Rebound-Hypotonie bei abruptem Absetzen.

Aus der Community

praktisch nichts dokumentiert.

Theoretisch. Eine längere Exposition gegenüber angiotensin II fördert in Tiermodellen Fibrose, Entzündung und oxidativen Stress; die Relevanz für Infusionen über Stunden bis Tage ist unbekannt.

Wechselwirkungen. ACE-Hemmer verstärken und verlängern das Ansprechen (ACE wird zur Bildung des Wirkstoffs nicht mehr benötigt, und die Abbauwege verschieben sich); Angiotensin-Rezeptorblocker schwächen es ab; additive Wirkungen mit anderen Vasopressoren und Inotropika.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Übernommen aus der Fachinformation und der intensivmedizinischen Praxis:

MarkerWarum er beobachtet wird
Kontinuierlicher arterieller Blutdruck (MAP)das Titrationsziel; das Arzneimittel wirkt innerhalb von Minuten.
Dosis der Basis-Vasopressoren (noradrenaline-Äquivalent)ein sinkender Bedarf ist das praktische Maß für die Wirkung.
Laktat, zentralvenöse Sauerstoffsättigung, UrinausscheidungAngemessenheit der Durchblutung, nicht nur des Drucks.
Durchblutung von Gliedmaßen und Haut, EKG, Troponinischämische Komplikationen einer übermäßigen Vasokonstriktion.
Thrombozytenzahl, D-Dimere, Doppler-Kontrollen wo angezeigtThromboembolie-Signal aus ATHOS-3.
Serumkreatinin und Bedarf an Nierenersatztherapierenale Ergebnisse waren ein bemerkenswerter Post-hoc-Befund.
Plasma-Reninexperimenteller Marker für Responder.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Geliefert als Durchstechflaschen mit 2.5 mg/mL (1 mL und 2 mL), verdünnt in 0.9% Natriumchlorid auf 5,000 oder 10,000 ng/mL und per Pumpe über einen zentralvenösen Katheter infundiert, mit kontinuierlicher invasiver arterieller Druckmessung. Nur im Krankenhaus; der Rechner ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Noradrenaline, vasopressin und adrenaline (die Standard-Vasopressoren, zu denen es hinzugefügt wird), hydrocortisone (Zusatztherapie beim septischen Schock), terlipressin (#215) und desmopressin/vasopressin (#107) als verwandte blutdrucksteigernde Peptide sowie apelin und die ACE2/angiotensin-(1-7)-Achse in der experimentellen Gegenregulation.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenVon der FDA im Dezember 2017 zugelassen (Giapreza) zur Erhöhung des Blutdrucks bei Erwachsenen mit septischem oder anderem distributivem Schock
Europäische UnionIm August 2019 zentral von der EMA zugelassen für refraktäre Hypotonie bei Erwachsenen mit septischem oder anderem distributivem Schock, die nicht auf Flüssigkeit und Katecholamine ansprechen
Vereinigtes KönigreichZugelassen (übernommen aus der EU-Zulassung); Verfügbarkeit und Anwendung im NHS begrenzt †
AustralienNicht im ARTG registriert †
SüdafrikaNicht registriert †
Sport (WADA)Nicht verboten †

8Offene Fragen

  • Verbessert angiotensin II das Überleben oder nur den Blutdruck? Eine auf Mortalität gepowerte Studie wurde bisher nicht abgeschlossen.
  • Wo es in der Abfolge der Vasopressoren im Verhältnis zu vasopressin hingehört und ob die Renin- oder ACE-Aktivität die Auswahl steuern sollte.
  • Langzeitsicherheit hinsichtlich thrombotischer und ischämischer Komplikationen bei Überlebenden.

9Quellen

  1. 1Khanna A et al. (2017). Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock (ATHOS-3). NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Tumlin JA et al. (2018). Outcomes in patients with vasodilatory shock and renal replacement therapy treated with intravenous angiotensin II. Crit Care Med. PubMed · DOI
  3. 3Bellomo R et al. (2020). Renin and survival in patients given angiotensin II for catecholamine-resistant vasodilatory shock: a clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. PubMed · DOI
  4. 4Chawla LS et al. (2014). Intravenous angiotensin II for the treatment of high-output shock (ATHOS trial): a pilot study. Crit Care. PubMed · DOI
  5. 5Evans L et al. (2021). Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med / Crit Care Med. PubMed · DOI
  6. 6Giapreza (angiotensin II) US prescribing information and EMA Summary of Product Characteristics (current). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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