IMA901 and multi-peptide vaccines

IMA901; verwandte Multipeptid-Konstrukte IMA950 (Gliom), IMA910 (kolorektal), GAPVAC (aktiv personalisierter Gliom-Impfstoff), PolyPEPI, Vx-001; "TUMAP" = tumorassoziiertes Peptid

Onkologie & Bildgebung

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Hinweis zu diesem Profil. Dies sind experimentelle Krebsimpfstoffe, die ausschließlich im Rahmen klinischer Studien unter onkologischer Aufsicht gegeben werden. Keiner davon ist außerhalb von Studien verfügbar, und nichts hier beschreibt eine Selbstherstellung.

Zusammenfassung

Klasse: Feste Cocktails aus mehreren synthetischen tumorassoziierten Peptiden — IMA901 enthält zehn Peptide (neun HLA-A*02:01-restringierte Klasse-I-Peptide, ein Klasse-II-Peptid), die durch HLA-Ligandom-Analyse menschlicher Nierentumoren identifiziert wurden —, gegeben mit GM-CSF, meist nach einer einzelnen niedrigen Dosis cyclophosphamide
Mechanismus: Impft gleichzeitig gegen viele Tumorantigene, damit der Verlust eines einzelnen Antigens dem Tumor kein Entkommen ermöglicht; eine Vorbehandlung mit cyclophosphamide soll zuvor regulatorische T-Zellen vermindern
Untersuchte Applikationswege: Intradermale Injektion mit GM-CSF an derselben Stelle; häufige Gaben in den ersten Wochen, danach Erhaltung. Cyclophosphamide 300 mg/m² intravenös drei Tage vor der ersten Impfung
Halbwertszeit: Nicht aussagekräftig; Peptide werden innerhalb von Stunden eliminiert, das immunologische Gedächtnis ist das dauerhafte Element
Lagerung: Gekühltes Studienprodukt, von der Apotheke zubereitet
Rechtlicher Status: Nirgendwo zugelassen; das Leitprogramm wurde nach einer negativen Phase 3 eingestellt. Siehe Ländertabelle

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

IMA901 war der am gründlichsten entwickelte Multipeptid-Krebsimpfstoff seiner Generation und verdient ein Profil, weil sein Scheitern eine Frage entschieden hat. Statt Antigene zu erraten, nutzten die Entwickler Massenspektrometrie, um auszulesen, welche Peptide tatsächlich von menschlichem Nierenzellkarzinomgewebe auf HLA-Molekülen präsentiert werden und nicht von normaler Niere — das "HLA-Ligandom" — und fassten die zehn vielversprechendsten zu einem einzigen festen Impfstoff zusammen. Vor der ersten Impfung wurde eine einzelne niedrige Dosis cyclophosphamide gegeben, gestützt auf frühere Beobachtungen, dass dies regulatorische T-Zellen vermindert und in einer Phase 2 die Ergebnisse verbesserte.

Die weitere Klasse ist dieselbe Idee bei anderen Erkrankungen: IMA950 beim Gliom, Vx-001 (ein Telomerase-Peptid-Konstrukt) beim NSCLC, PolyPEPI beim kolorektalen Karzinom und GAPVAC, das einen Schritt weiter ging und den Impfstoff jeder Person aus einem vorgefertigten Lager von Peptiden zusammenstellte, die zu ihrem eigenen Tumor und HLA-Typ passten.

2Wie es vermutlich wirkt

Zehn Peptide, die mehrere Tumorantigene abdecken, werden intradermal mit GM-CSF injiziert, das dendritische Zellen anlockt.

Mehrere Antigene werden gleichzeitig angesteuert, sodass ein Tumor nicht entkommen kann, indem er eines stilllegt.

Das Klasse-II-Peptid ist enthalten, um CD4+-Helfer-T-Zellen zu rekrutieren, die kurze Klasse-I-Peptide allein nur schlecht rekrutieren.

Cyclophosphamide, drei Tage zuvor gegeben, soll regulatorische T-Zellen vorübergehend vermindern und die Unterdrückung der Impfantwort aufheben.

Von sunitinib, dem Standardbehandlungs-Grundgerüst in der Phase 3, wurde erwartet, dass es durch seine eigenen Effekte auf myeloide Suppressorzellen kompatibel oder sogar synergistisch ist.

Ein festgelegter Satz von zehn Tumorpeptiden beim Nierenzellkarzinom, zusammen mit GM-CSF gegeben. Phase III verbesserte das Überleben nicht, was mit ein Grund dafür ist, dass sich das Feld individualisierten Antigenen zuwandte.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet A (negative)

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

IMPRINT, eine randomisierte offene Phase-3-Studie mit 339 nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, verglich sunitinib plus IMA901 (mit Vorbehandlung durch cyclophosphamide) mit sunitinib allein. Es gab keine Verbesserung des Gesamtüberlebens — das mediane Gesamtüberleben lag in beiden Armen bei etwa 33 Monaten, mit einer Hazard Ratio leicht zugunsten des Kontrollarms — und keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens oder der Ansprechrate (Rini 2016, Lancet Oncology). Die Studie war eindeutig negativ, und das Programm wurde eingestellt. [1]

Die Phase 2, die dazu führte

Eine randomisierte Phase-2-Studie hatte berichtet, dass Personen mit T-Zell-Antworten auf mehrere IMA901-Peptide länger überlebten und dass die Vorbehandlung mit cyclophosphamide mit besseren Ergebnissen einherging (Walter 2012, Nature Medicine). Beide Befunde beruhten auf Biomarkern und waren durch Landmark-Bias verzerrt: Die Immunantwort wurde bei Personen gemessen, denen es gut genug ging, um lange genug für eine Messung zu überleben. Das ist das lehrreichste Merkmal der IMA901-Geschichte, denn die Phase-2-Analyse war anspruchsvoll, biologisch gut begründet und sagte das randomisierte Ergebnis dennoch nicht voraus. [2]

Bewertet A/B

Immunogenität

Der Impfstoff tat immunologisch zuverlässig das, wofür er konzipiert war: Multipeptid-T-Zell-Antworten wurden sowohl in Phase 2 als auch in Phase 3 bei einem erheblichen Teil der Patientinnen und Patienten induziert. Immunogenität ohne klinischen Nutzen ist das wiederkehrende Urteil über diese gesamte Klasse.

IMA950 beim Gliom

Phase-1/2-Studien des Gliom-Impfstoffs aus 11 Peptiden, in späteren Versionen mit poly-ICLC als Adjuvans, berichteten in kleinen Kohorten über Immunantworten und eine akzeptable Sicherheit. Kein randomisiertes Wirksamkeitsergebnis.

GAPVAC und aus einem Lager personalisierte Impfstoffe

Die Phase-1-Studie GAPVAC-101 beim neu diagnostizierten Glioblastom zeigte, dass ein aus einem Peptidlager zusammengestellter individueller Impfstoff machbar und immunogen war (Hilf 2019, Nature). Nur Machbarkeit und Immunogenität; kleine Fallzahlen. [3]

Bewertet A (negative)

Vx-001 beim NSCLC

Eine randomisierte Phase-2b-Studie dieses Telomerase-Peptid-Konstrukts als Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen NSCLC verbesserte das Gesamtüberleben nicht. Im Einklang mit der Klasse.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Reaktionen an der Injektionsstelle bei der großen Mehrheit, überwiegend durch GM-CSF. Grippeähnliche Symptome, Müdigkeit, leichtes Fieber. In IMPRINT wurde das Profil schwerer Ereignisse von sunitinib bestimmt (Bluthochdruck, Müdigkeit, Hand-Fuß-Syndrom, Zytopenien), und die Zugabe des Impfstoffs verschlechterte es nicht wesentlich. Cyclophosphamide als Einzeldosis von 300 mg/m² trägt vorübergehende Zytopenien und Übelkeit bei. Ein bemerkenswerter Befund: Der Impfstoffarm hatte bei einigen ungünstigen Ergebnissen eine numerisch höhere Rate, und die Hazard Ratio sprach nicht für ihn — eine Erinnerung daran, dass "gut verträglich" nicht dasselbe ist wie "harmlos".

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert.

Theoretisch. mehrere IMA901-Antigene werden in geringem Maß in normalem Gewebe exprimiert, daher war Autoimmunität ein vorhergesagtes Risiko; bei den beobachteten Antwortstärken trat sie nicht auf.

Wechselwirkungen. sunitinib (untersucht, kein Nutzen durch die Kombination); cyclophosphamide (gezielte Vorbehandlung); GM-CSF (Adjuvans); Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva würden die Antworten voraussichtlich abschwächen.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Aus Studienprotokollen:

Marker	Warum er beobachtet wird
Breite und Stärke der Multipeptid-T-Zell-Antwort (ELISpot, intrazelluläre Zytokinfärbung)	die vorgesehene Messgröße. Antworten wurden induziert; im randomisierten Setting sagten sie keinen Nutzen voraus. Der wichtigste Vorbehalt, den man aus diesem Programm mitnehmen sollte.
*HLA-A02:01-Genotyp**	Zugangsvoraussetzung.
Häufigkeit regulatorischer T-Zellen (CD4+CD25highFoxP3+) vor und nach cyclophosphamide	der pharmakodynamische Test, ob die Vorbehandlung das bewirkte, was sie sollte.
Subpopulationen myeloider Suppressorzellen	in den Phase-2-Biomarkerarbeiten als Prädiktor für ein Nichtansprechen untersucht.
Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben, RECIST-Bildgebung	die Endpunkte.
Blutbild nach cyclophosphamide; Blutdruck, Schilddrüsenfunktion und erweitertes Stoffwechselprofil unter sunitinib	Sicherheitsüberwachung, bedingt durch die Grundtherapie, nicht durch den Impfstoff.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Formulierung und Anwendungskontext

Wird als gekühlte Peptidlösungen geliefert, von der Studienapotheke zubereitet und intradermal zusammen mit GM-CSF an derselben Stelle injiziert, nach einem zu Beginn verdichteten Schema — in IMPRINT bis zu 17 Injektionen über neun Monate. Cyclophosphamide 300 mg/m² wurde drei Tage vor der ersten Impfung infundiert. Eine HLA-A*02:01-Typisierung war Teilnahmevoraussetzung für IMA901. Es gibt keine selbst hergestellte, in der Apotheke zubereitete oder ambulante Form und keine Dosisberechnung, deren Veröffentlichung angemessen wäre.

6Häufig zusammen untersucht mit

Sunitinib; cyclophosphamide als Vorbehandlung zur Verminderung regulatorischer T-Zellen; GM-CSF und poly-ICLC als Adjuvanzien; Checkpoint-Inhibitoren in Designs späterer Generationen. Konzeptionell verwandt: gp100-Peptidimpfstoff (Profil 231), Nelipepimut-S (Profil 232), GV1001 (Profil 233), Neoantigen-Peptidimpfstoffe (Profil 238) — wohin sich das Feld nach dem Scheitern dieser Klasse bewegt hat.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Nicht von der FDA zugelassen; experimentell. Das IMA901-Programm wurde nach IMPRINT eingestellt
Europäische Union	Nicht zugelassen
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen
Australien	Nicht zugelassen
Südafrika	Nicht bei SAHPRA registriert
Sport	Nicht von der WADA gelistet; keine leistungsbezogene Anwendung

8Offene Fragen

Ist ein fester Cocktail gemeinsamer tumorassoziierter Peptide grundsätzlich zu schwach, oder war das Nierenzellkarzinom mit sunitinib der falsche Test?
Warum sagen Immunantwort-Biomarker in einarmigen und Phase-2-Krebsimpfstoffstudien randomisierte Ergebnisse so konsequent nicht voraus?
Löst der aus einem Lager personalisierte Ansatz (GAPVAC) oder die echte Neoantigen-Impfung (Profil 238) das Problem, oder erbt er es?

9Quellen

1Rini BI et al. (2016). IMA901, a multipeptide cancer vaccine, plus sunitinib versus sunitinib alone, as first-line therapy for advanced or metastatic renal cell carcinoma (IMPRINT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. PubMed
2Walter S et al. (2012). Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nature Medicine. PubMed · DOI
3Hilf N et al. (2019). Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma (GAPVAC-101). Nature. PubMed · DOI
4Rampling R et al. (2016). A cancer research UK first time in human phase I trial of IMA950 (novel multipeptide therapeutic vaccine) in patients with newly diagnosed glioblastoma. Clinical Cancer Research. PubMed · DOI
5Weinschenk T et al. (2002). Integrated functional genomics approach for the design of patient-individual antitumor vaccines. Cancer Research. PubMed
6Immatics (2016). IMPRINT phase 3 results — sponsor announcement. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

10Community

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