IMA901 and multi-peptide vaccines
IMA901；相关的多肽联合构建体 IMA950（胶质瘤）、IMA910（结直肠癌）、GAPVAC（主动个体化胶质瘤疫苗）、PolyPEPI、Vx-001；「TUMAP」= 肿瘤相关肽
1这是什么
IMA901 是同代多肽肿瘤疫苗中研发最为严谨的一个，值得单独成篇，因为它的失败解决了一个问题。其研发者并非凭猜测选择抗原，而是用质谱法读出人类肾细胞癌组织上实际呈递于 HLA 分子、而正常肾组织不呈递的肽——即「HLA 配体组」——并将其中最有前景的十种组装成一个固定疫苗。首次接种前给予单次低剂量 cyclophosphamide，依据是早前观察到此举可清除调节性 T 细胞，并在一项 2 期试验中改善了结局。
更广义的同类是同一思路在不同疾病中的应用：胶质瘤中的 IMA950、非小细胞肺癌中的 Vx-001（一种端粒酶肽构建体）、结直肠癌中的 PolyPEPI，以及 GAPVAC——后者更进一步，从预先生产的肽「仓库」中按每位患者自身肿瘤和 HLA 型别组装专属疫苗。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
晚期肾细胞癌
促成该试验的 2 期研究
免疫原性
IMA950 用于胶质瘤
GAPVAC 与基于肽库的个体化疫苗
Vx-001 用于非小细胞肺癌
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
绝大多数患者出现注射部位反应，主要源自 GM-CSF。流感样症状、乏力、低热。在 IMPRINT 中，严重事件谱以 sunitinib 相关事件为主（高血压、乏力、手足综合征、血细胞减少），加用疫苗并未使其明显恶化。单次 300 mg/m² 的 cyclophosphamide 会带来一过性血细胞减少和恶心。一项值得注意的发现：疫苗组某些不良结局的发生率在数值上更高，且风险比并不偏向该组——这提醒我们「耐受性良好」并不等同于「无害」。社区报告
社区使用情况：基本无记录。理论层面. IMA901 的若干抗原在正常组织中有低水平表达，因此自身免疫曾被预测为风险；在所观察到的应答强度下并未出现。
相互作用。 sunitinib（已研究，联用无获益）；cyclophosphamide（有意为之的预处理）；GM-CSF（佐剂）；皮质类固醇及其他免疫抑制剂预计会削弱应答。
研究者常监测的指标
来自试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 多肽 T 细胞应答的广度与强度（ELISpot、细胞内细胞因子染色） | 既定的读出指标。应答确被诱导出来；但在随机对照环境中并不能预测获益。这是从该项目中最应带走的一条告诫。 |
| HLA-A*02:01 基因型 | 入组筛选条件。 |
| cyclophosphamide 给药前后的调节性 T 细胞（CD4+CD25highFoxP3+）比例 | 用于检验预处理是否达成预期作用的药效学指标。 |
| 髓源性抑制细胞亚群 | 在 2 期生物标志物研究中被探索作为无应答的预测因子。 |
| 总生存、无进展生存、RECIST 影像学评估 | 研究终点。 |
| cyclophosphamide 后的血常规；使用 sunitinib 期间的血压、甲状腺功能和综合代谢检查 | 由基础治疗而非疫苗所驱动的安全性监测。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
以试验药房配制的冷藏肽溶液提供，皮内注射，并在同一部位给予 GM-CSF，采用前期密集的给药安排——在 IMPRINT 中，九个月内最多注射 17 次。首次接种前三天输注 cyclophosphamide 300 mg/m²。IMA901 要求 HLA-A*02:01 分型作为入组条件。不存在自行配制、调配或门诊使用的形式，也没有适合公布的剂量计算方法。
6常与之一同研究的化合物
sunitinib；作为清除调节性 T 细胞的预处理的 cyclophosphamide；作为佐剂的 GM-CSF 和 poly-ICLC；后续世代设计中的检查点抑制剂。概念上相关者：gp100 肽疫苗（档案 231）、Nelipepimut-S（档案 232）、GV1001（档案 233）、新抗原肽疫苗（档案 238）——后者正是这一类别失败之后该领域的走向。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；处于在研阶段。IMA901 项目在 IMPRINT 之后终止 |
| 欧盟 | 未获授权 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未批准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入清单；无运动表现方面的应用 |
8尚未解答的问题
- 共享肿瘤相关肽的固定组合是否从根本上效力不足，抑或肾细胞癌加 sunitinib 本就是错误的检验场景？
- 为何单臂和 2 期肿瘤疫苗研究中的免疫应答生物标志物，如此一贯地无法预测随机试验的结果？
- 基于肽库的个体化策略（GAPVAC）或真正的新抗原疫苗接种（档案 238）是解决了这一问题，还是继承了它？
9参考文献
- 1Rini BI et al. (2016). IMA901, a multipeptide cancer vaccine, plus sunitinib versus sunitinib alone, as first-line therapy for advanced or metastatic renal cell carcinoma (IMPRINT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. PubMed
- 2Walter S et al. (2012). Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nature Medicine. PubMed · DOI
- 3Hilf N et al. (2019). Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma (GAPVAC-101). Nature. PubMed · DOI
- 4Rampling R et al. (2016). A cancer research UK first time in human phase I trial of IMA950 (novel multipeptide therapeutic vaccine) in patients with newly diagnosed glioblastoma. Clinical Cancer Research. PubMed · DOI
- 5Weinschenk T et al. (2002). Integrated functional genomics approach for the design of patient-individual antitumor vaccines. Cancer Research. PubMed
- 6Immatics (2016). IMPRINT phase 3 results — sponsor announcement. PubMed
参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
10社区
主题帖与研究方案对会员可见。加入免费。