Setmelanotide
Imcivree、RM-493、BIM-22493
1这是什么
Setmelanotide 是首个通过修复某一特定中断信号、而非作用于一般食欲生理来治疗肥胖的药物。在少数人中，POMC、PCSK1 或 LEPR 基因突变，或 Bardet-Biedl 综合征，会破坏瘦素向大脑传递“能量储备已充足”信号的通路。该通路的最后一步是 MC4R 受体，在这些疾病中它结构完好，却始终未被激活。Setmelanotide 可直接激活它。早期的 MC4R 激动剂因同时升高血压而失败；setmelanotide 在设计上避免了这一问题，但它对皮肤受体 MC1R 仍保留足够活性，可使皮肤和毛发颜色加深。该药由 Rhythm Pharmaceuticals 开发，于 2020 年 11 月获 FDA 批准。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
Bardet-Biedl 综合征
获得性下丘脑性肥胖
杂合 MC4R 通路变异与一般肥胖
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
常见（文献；汇总试验）. 注射部位反应（约 96%）、皮肤色素沉着过度（约 78%；皮肤、痣、毛发颜色加深，通常可逆）、恶心（约 56%）、头痛、腹泻、腹痛、背痛、乏力、呕吐、抑郁（约 26%）、上呼吸道感染、自发性阴茎勃起（约 23% 的男性）、女性性相关不良反应、性唤起障碍。
严重／警告. 抑郁和自杀意念（需监测；如出现症状可考虑停药）；性唤起障碍及勃起时间延长（勃起持续 >4 小时需就医）；色素沉着过度可能掩盖黑色素瘤，因此建议在治疗前及治疗期间定期进行全面皮肤检查。苯甲醇防腐剂对婴幼儿和新生儿是一个需关注的问题。与早期 MC4R 激动剂不同，未见心血管信号（试验中血压和心率无变化）。
社区报告
基本没有；这是一种面向极少数人群的处方产品。理论风险. 妊娠期影响未知；存在误用于常见肥胖的风险，而在这类人群中获益甚微。
相互作用。 无正式研究；不经 CYP 酶代谢，因此发生药代动力学相互作用的可能性不大。与 PDE5 抑制剂或 bremelanotide 合用时，性相关副作用可能叠加。
研究者常监测的指标
依据说明书及试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 体重、BMI（儿童为 BMI-Z）及饥饿评分 | 主要结局指标；说明书建议，若在最大剂量下使用约 12–16 周后仍无明显应答，应停药。 |
| 全面皮肤检查 | 基线时及定期进行，因为色素沉着过度可能掩盖黑色素瘤或改变痣的外观。 |
| 抑郁及自杀倾向筛查 | 基线时及每次随访时。 |
| 血压和心率 | 试验中未见变化，但鉴于该类药物的历史，有必要持续追踪。 |
| HbA1c、空腹血糖、血脂谱 | 随体重减轻而出现的代谢结局。 |
| 生长速度（儿童） | 在儿科使用中进行监测。 |
| 基因确认 | 并非监测指标，而是最重要的前提条件：若无已确认的通路变异或 BBS 诊断，相关证据并不适用。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
以 10 mg/mL 多剂量溶液形式提供；无需复溶。剂量使用 1 mL 胰岛素型注射器抽取：0.5 mg = 0.05 mL，1 mg = 0.1 mL，2 mg = 0.2 mL，3 mg = 0.3 mL。于每日早晨经皮下注射于腹部、大腿或上臂，并轮换注射部位。由于注射体积很小，读错注射器刻度是主要风险。
在计算器中打开（已预填）→6常与之一同研究的化合物
α-MSH（天然配体，本批次）、Melanotan II 和 bremelanotide/PT-141（非选择性黑皮质素激动剂；bremelanotide 已获批用于性欲低下障碍）、afamelanotide（MC1R 选择性，用于红细胞生成性原卟啉病）、GLP-1 激动剂（semaglutide、tirzepatide——在肥胖治疗的讨论中常被比较，但未在试验中联用）、metreleptin（用于瘦素缺乏，作用于同一通路中的另一环节）。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 经 FDA 批准（Imcivree），用于 POMC、PCSK1 或 LEPR 缺乏所致肥胖的慢性体重管理（2020 年；自 2024 年起适用于 ≥2 岁）以及 Bardet-Biedl 综合征（2022 年）。未获批用于常见肥胖或杂合变异 |
| 欧盟 | 经 EMA 批准上市（Imcivree），用于 POMC/PCSK1/LEPR 缺乏（2021 年）及 Bardet-Biedl 综合征（2022 年），适用于 ≥6 岁 † |
| 英国 | 已获 MHRA 许可；可通过 NICE 在 NHS 中用于 BBS 及上述遗传性缺乏 † |
| 澳大利亚 | TGA 注册状态 † |
| 南非 | 未注册 † |
| 体育 | 截至审核日期，WADA 未专门列出 † |
8尚未解答的问题
- 哪些杂合子或“意义不明确变异”患者能够获益（如果有的话）。
- 长期激活 MC4R 的远期安全性，尤其是数十年间的情绪和色素变化。
- 下丘脑性肥胖是否会成为获批适应证——这将大幅扩大符合条件的人群。
9参考文献
- 1Kühnen P et al. (2016). Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med. PubMed · DOI
- 2Clément K et al. (2018). MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat Med. PubMed · DOI
- 3Clément K et al. (2020). Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- 4Haqq AM et al. (2022). Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- 5Roth CL et al. (2024). Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- 6Collet TH et al. (2017). Evaluation of a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist (setmelanotide) in MC4R deficiency. Mol Metab. PubMed · DOI
- 7Imcivree prescribing information (US) and SmPC (EU), current versions. PubMed
参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
† 我们的审核员正在依据现有来源进行确认。
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