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Setmelanotide

Imcivree, RM-493, BIM-22493

Métabolisme et poids
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Note sur cette fiche. Le setmelanotide est un médicament sur ordonnance autorisé pour des formes génétiques rares et précises d'obésité ; ce n'est ni un composé réservé à la recherche ni un médicament général contre l'excès de poids. Cette page explique la science publiée. Un usage en dehors d'une ordonnance, ou chez des personnes sans diagnostic génétique confirmé, n'a aucun bénéfice démontré et comporte les risques décrits ci-dessous.

1De quoi il s'agit

Le setmelanotide est le premier médicament qui prend en charge l'obésité en corrigeant un signal précis défaillant plutôt qu'en agissant sur la physiologie générale de l'appétit. Chez un petit nombre de personnes, des mutations des gènes POMC, PCSK1 ou LEPR, ou le syndrome de Bardet-Biedl, perturbent la voie par laquelle la leptine informe le cerveau que les réserves d'énergie sont pleines. La dernière étape de cette voie est le récepteur MC4R ; dans ces affections, il est intact mais n'est jamais activé. Le setmelanotide l'active directement. Les de MC4R antérieurs ont échoué parce qu'ils faisaient aussi monter la tension artérielle ; le setmelanotide a été conçu pour éviter cela, tout en conservant assez d'activité sur le récepteur cutané MC1R pour foncer la peau et les cheveux. Il a été développé par Rhythm Pharmaceuticals et autorisé par la FDA en novembre 2020.

2Mode d'action supposé

Physiologie normale. leptine → neurones POMC du noyau arqué → α-MSH → neurones MC4R du noyau paraventriculaire → faim réduite, dépense énergétique accrue.
Obésité génétique. Un déficit en POMC ou PCSK1 signifie qu'aucune α-MSH n'est produite ; un déficit en LEPR signifie que les neurones POMC ne perçoivent jamais la leptine ; dans le syndrome de Bardet-Biedl, des anomalies ciliaires empêchent le signal d'atteindre les neurones MC4R. Dans tous les cas, le récepteur MC4R lui-même fonctionne encore.
Setmelanotide. se lie directement à MC4R, contournant l'anomalie en amont. Les scores de faim diminuent en quelques jours ; le poids suit en quelques mois.
Biologie des effets indésirables. l'activité résiduelle sur MC1R provoque une hyperpigmentation ; l'activité de MC4R dans les circuits médullaires et du tronc cérébral explique les érections spontanées et les effets sur l'excitation sexuelle ; les effets de MC4R sur l'humeur font l'objet d'une surveillance.
Un agoniste sélectif du MC4R agissant dans l'hypothalamus. Il se situe en aval du signal de la leptine, de sorte qu'il reste actif lorsque cette voie est interrompue plus en amont — c'est pourquoi il est autorisé pour des syndromes d'obésité génétique spécifiques plutôt que pour l'obésité en général.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Obésité par déficit en POMC/PCSK1 et LEPR

Une preuve de concept chez deux adultes présentant un déficit en POMC a produit des pertes de poids de 51 kg et 20.5 kg en environ un an (Kühnen 2016, NEJM). Dans les essais pivots de phase 3 à un seul bras avec une période de retrait de 8 semaines contrôlée par placebo : 80% (8/10) des participants avec déficit en POMC/PCSK1 et 45% (5/11) des participants avec déficit en LEPR ont atteint une perte de poids ≥10% à un an, avec de fortes baisses des scores de faim ; le poids est remonté pendant le retrait en aveugle par placebo (Clément 2020, Lancet Diabetes Endocrinol). La faim est le critère le plus réactif ; la perte de poids se poursuit à un rythme plus lent dans les études d'extension. [1][3]

Syndrome de Bardet-Biedl

Essai de phase 3 (n=38, dont des cas de syndrome d'Alström ; période de 14 semaines contrôlée par placebo puis en ouvert) : environ un tiers des participants BBS âgés de ≥12 ans ont atteint une perte de poids ≥10% à 52 semaines, avec une réduction moyenne de l'IMC de ~8–9% et une faim diminuée (Haqq 2022, Lancet Diabetes Endocrinol). Autorisé dans le BBS en 2022. [4]
Niveau B/A

Obésité hypothalamique acquise

Dans un essai de phase 2 en ouvert chez 18 personnes obèses après une lésion hypothalamique (tumeurs, chirurgie), l'IMC moyen a diminué d'environ 15% en 16 semaines (Roth 2024, Lancet Diabetes Endocrinol). La phase 3 (TRANSCEND) a rapporté des résultats préliminaires positifs en 2025 †. Pas encore autorisé pour cette indication. [5]
Niveau B/A (weak)

Variants hétérozygotes de la voie MC4R et obésité générale

Les réponses chez les porteurs hétérozygotes sont plus faibles et variables ; chez les personnes atteintes d'obésité commune sans anomalie de la voie, les essais de phase précoce n'ont montré qu'une perte de poids modeste et le programme n'a pas été poursuivi (Collet 2017, Mol Metab, et rapports de l'entreprise). [6]

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Fréquents (littérature ; essais regroupés). réactions au site d'injection (~96%), hyperpigmentation cutanée (~78%; foncement de la peau, des grains de beauté, des cheveux, généralement réversible), nausées (~56%), céphalées, diarrhée, douleurs abdominales, douleurs dorsales, fatigue, vomissements, dépression (~26%), infection des voies respiratoires supérieures, érections péniennes spontanées (~23% des hommes), effets indésirables sexuels chez les femmes, trouble de l'excitation sexuelle.

Graves / mises en garde. dépression et idées suicidaires (surveiller ; envisager l'arrêt si des symptômes apparaissent) ; trouble de l'excitation sexuelle et érections prolongées (consulter en cas d'érection de plus de >4 h) ; hyperpigmentation masquant un mélanome, d'où la recommandation d'un examen complet de la peau avant et périodiquement pendant le traitement. Le conservateur alcool benzylique est préoccupant chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés. Aucun signal cardiovasculaire (tension artérielle et fréquence cardiaque inchangées dans les essais), contrairement aux de MC4R antérieurs.

Rapporté par la communauté

pratiquement aucun ; c'est un produit sur ordonnance destiné à une très petite population.

Théorique. effets inconnus pendant la grossesse ; risque d'usage erroné dans l'obésité commune, où le bénéfice est minime.

Interactions. aucune étude formelle ; non métabolisé par les enzymes CYP, de sorte que des interactions pharmacocinétiques sont peu probables. Des effets indésirables sexuels additifs avec les inhibiteurs de la PDE5 ou le bremelanotide sont plausibles.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

D'après l'étiquetage et les protocoles des essais :

MarqueurPourquoi on le surveille
Poids corporel, IMC (IMC-Z chez l'enfant) et scores de faimles critères principaux ; l'étiquetage conseille d'arrêter en l'absence de réponse significative après ~12–16 semaines à la dose maximale.
Examen complet de la peauinitial puis périodique, car l'hyperpigmentation peut masquer un mélanome ou modifier l'aspect des grains de beauté.
Dépistage de la dépression et des idées suicidairesau départ et à chaque visite.
Tension artérielle et fréquence cardiaqueinchangées dans les essais, mais les antécédents de la classe justifient un suivi.
HbA1c, glycémie à jeun, bilan lipidiquecritères métaboliques qui suivent la perte de poids.
Vitesse de croissance (enfants)surveillée en usage pédiatrique.
Confirmation génétiquece n'est pas un marqueur de suivi, mais la condition préalable la plus importante : sans variant de la voie confirmé ni diagnostic de BBS, les données ne s'appliquent pas.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Présenté en solution multidose à 10 mg/mL ; aucune . Les doses sont prélevées avec une seringue de type insuline de 1 mL : 0.5 mg = 0.05 mL, 1 mg = 0.1 mL, 2 mg = 0.2 mL, 3 mg = 0.3 mL. Injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le bras en début de journée, en alternant les sites. Les faibles volumes font des erreurs de lecture de la seringue le principal risque.

Ouvrir dans le calculateur, prérempli →

6Souvent étudié avec

α-MSH (le ligand naturel, ce lot), Melanotan II et bremelanotide/PT-141 (agonistes non sélectifs de la mélanocortine ; le bremelanotide est autorisé pour le trouble du désir sexuel hypoactif), afamelanotide (sélectif de MC1R, pour la protoporphyrie érythropoïétique), agonistes de GLP-1 (semaglutide, tirzepatide — comparés dans les discussions sur la prise en charge de l'obésité, non associés dans les essais), metreleptin (pour le déficit en leptine, une autre étape de la même voie).

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisApprouvé par la FDA (Imcivree) pour la gestion chronique du poids dans l'obésité due à un déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR (2020 ; âge ≥2 ans depuis 2024) et au syndrome de Bardet-Biedl (2022). Non approuvé pour l'obésité commune ni pour les variants hétérozygotes
Union européenneAutorisé par l'EMA (Imcivree) pour le déficit en POMC/PCSK1/LEPR (2021) et le syndrome de Bardet-Biedl (2022), âge ≥6 ans †
Royaume-UniAutorisé par la MHRA ; accès via le NHS par le NICE pour le BBS et les déficits génétiques †
AustralieStatut d'enregistrement auprès de la TGA †
Afrique du SudNon enregistré †
SportNon mentionné spécifiquement par la WADA à la date de revue †

8Questions ouvertes

  • Quels patients hétérozygotes ou porteurs d'un « variant de signification incertaine » en tirent un bénéfice, le cas échéant.
  • Sécurité à long terme d'une activation chronique de MC4R, notamment les modifications de l'humeur et de la pigmentation sur plusieurs décennies.
  • Si l'obésité hypothalamique deviendra une indication autorisée, ce qui élargirait considérablement la population éligible.

9Références

  1. 1Kühnen P et al. (2016). Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med. PubMed · DOI
  2. 2Clément K et al. (2018). MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat Med. PubMed · DOI
  3. 3Clément K et al. (2020). Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
  4. 4Haqq AM et al. (2022). Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
  5. 5Roth CL et al. (2024). Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
  6. 6Collet TH et al. (2017). Evaluation of a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist (setmelanotide) in MC4R deficiency. Mol Metab. PubMed · DOI
  7. 7Imcivree prescribing information (US) and SmPC (EU), current versions. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

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11Historique de la page

26 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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