RPB

Endogenous opioid peptides

β-endorphin（β-内啡肽，来自阿黑皮素原，POMC）；Met-enkephalin 和 Leu-enkephalin（甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽，来自前脑啡肽原）；dynorphin A、dynorphin B、α-neoendorphin（强啡肽类，来自前强啡肽原）；nociceptin/orphanin FQ（痛敏肽／孤啡肽，来自前痛敏肽原，即第四个家族）；endomorphin-1 和 -2（内吗啡肽，前体未知）。作用于该系统的研究化合物：脑啡肽酶抑制剂（RB101、PL37、opiorphin）、kappa 拮抗剂（aticaprant / JNJ-67953964 / CERC-501 / LY2456302、navacaprant / NMRA-140、BTRX-335140）、naloxone 和 naltrexone（拮抗剂）、低剂量 naltrexone（LDN）

认知与神经
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关于本档案的说明。 这是一个生理学与药理学参考页面。人体自身的阿片肽不是药物，也没有任何人以外源方式使用；作用于其受体的药物（morphine、buprenorphine、naloxone 等）在标准药理学参考资料中介绍，而非本页。社区使用：基本没有记录。

1这是什么

鸦片用于止痛已有数千年历史，但直到 1973 年，三个实验室（Pert 与 Snyder；Simon；Terenius）才证明大脑中存在 morphine 的特异性受体——这自然引出了一个问题：为什么会有这种受体？1975 年，阿伯丁的 Hughes 和 Kosterlitz 从猪脑中分离出了答案：两种由五个氨基酸组成的肽，Met-enkephalin 和 Leu-enkephalin（意为「在头脑中」），其作用与 morphine 完全相同。次年，Li 和 Guillemin 分别鉴定出 β-endorphin（「内源性吗啡」），它是一种垂体蛋白的片段；1979 年，Goldstein 鉴定出强啡肽（意为「强大的」——dynorphin A 的效力极强）。

这三个家族来自三个不同的基因。阿黑皮素原在垂体和下丘脑中合成，被切割为 ACTH、促黑素细胞激素和 β-endorphin——因此应激在释放 ACTH 的同时也会释放 β-endorphin，进入大脑和血液。前脑啡肽原在整个大脑、脊髓、肾上腺髓质和肠道中表达。前强啡肽原集中于下丘脑、海马、纹状体和脊髓。每个家族都有其偏好的受体，它们共同构成一个分布式系统，调节阿片类药物所影响的几乎所有功能：疼痛、呼吸、情绪、奖赏、应激激素、肠道动力、食欲、免疫细胞和体温。

这些肽正是阿片类药物起效的原因，也是其成瘾的原因：morphine、fentanyl 和 heroin 是外来的钥匙，恰好能打开为脑啡肽和内啡肽而设的锁。它们也是流行的「内啡肽快感」说法的来源。它们不是药物。1970 年代末，β-endorphin 曾被输注给少数患者，结果发现其有镇痛作用但并不实用——它是一种较大的肽，难以有效穿过血脑屏障，且仅维持数分钟。此后的所有研究都以受体或降解酶为目标，而非这些肽本身。社区／自行使用：基本没有记录，也不存在可供使用的产品。

2推测的作用机制

三种经典受体，均为抑制性 G 蛋白偶联受体（Gi/o）. 激活后关闭神经末梢上的钙通道（减少神经递质释放），开放钾通道（超极化），并降低 cAMP。净效应是使神经元安静下来。
Mu（MOR，OPRM1）. ——β-endorphin 和内吗啡肽的偏好受体；介导最强的镇痛、欣快、呼吸抑制、便秘和躯体依赖。是 morphine 的主要靶点。
Delta（DOR，OPRD1）. ——脑啡肽的偏好受体；在动物模型中介导镇痛（尤其是炎性疼痛和慢性疼痛）、情绪提升和抗焦虑，呼吸抑制较轻。Delta 激动剂曾被作为更安全的镇痛药和抗抑郁药加以研发。
Kappa（KOR，OPRK1）. ——强啡肽的偏好受体；在脊髓水平介导镇痛，但也引起烦躁不安、厌恶、镇静以及应激诱发的觅药复发。强啡肽–kappa 系统是大脑的「抗奖赏」平衡力量，受应激和慢性药物暴露激活。
痛敏肽受体（NOP）. ——第四个成员，拥有自身的肽配体；可双向调节疼痛，并参与焦虑和奖赏。
疼痛门控. 脊髓背角和导水管周围灰质中含脑啡肽的中间神经元抑制疼痛信号的传递；这一下行抑制系统受应激、预期和安慰剂的调动——安慰剂镇痛可被 naloxone 逆转（Levine 1978, Lancet）。
应激反应. β-endorphin 与 ACTH 共同释放；阿片肽抑制 CRH 和去甲肾上腺素能唤醒，内源性阿片张力被认为有助于终止应激反应。强啡肽的作用则相反，介导应激中的烦躁成分。
奖赏. 腹侧被盖区和伏隔核中的 mu 和 delta 激活会增加多巴胺释放，是食物、社交接触和性带来的愉悦以及阿片类药物作用的基础；kappa 激活则减少多巴胺并产生厌恶。
运动. 在长时间或高强度运动中，血液中的 β-endorphin 会升高，但血液水平并不反映大脑水平。使用阿片受体配体的 PET 研究显示跑步期间存在中枢阿片释放（Boecker 2008, Cereb Cortex），而「跑者高潮」在很大程度上似乎由内源性大麻素介导——在小鼠中，阻断大麻素受体而非阿片受体可消除跑步诱导的抗焦虑和镇痛效应（Fuss 2015, PNAS），一项人体研究发现，使用 naltrexone 后欣快感仍然存在（Siebers 2021, Psychoneuroendocrinology）。
其他系统. 肠道动力（肠神经系统富含脑啡肽——这也是阿片类药物引起便秘的原因）、免疫细胞（表达阿片受体，并在炎症部位合成 β-endorphin，产生外周镇痛）、食欲（mu 激动会增加对美味食物的摄入），以及生殖（阿片肽抑制 GnRH，是运动和应激诱发闭经的原因之一）。
机体自身的阿片肽，即内啡肽、脑啡肽和强啡肽，作用于μ、δ和κ受体。三者均减少钙离子内流、增加钾离子外流，使神经元放电减少。配体偏好哪种受体，决定了其结果是镇痛、情绪改变还是烦躁不安。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

等级：B (historical)

在人体中直接给予这些肽

在少数患者中静脉注射 β-endorphin 产生了镇痛、镇静和短暂的情绪变化（Catlin 1977；Foley 1979, PNAS）。鞘内注射 β-endorphin 使癌症患者获得长达数小时的疼痛缓解（Oyama 1980, Lancet；n≈14）。1970 年代末，β-endorphin 用于精神分裂症和抑郁症的试验结果不一致，未再继续推进（Gerner 1980, Arch Gen Psychiatry）。1980 年代初，合成脑啡肽类似物（如 FK 33-824、metkephamid）作为镇痛药接受了测试，效果有限且伴有副作用；均未获批准。这些研究仅具有历史和机制方面的意义。 [5]
等级：A (mechanistic)

内源性阿片在疼痛调节中的作用

Naloxone 可逆转安慰剂镇痛（Levine 1978, Lancet；经影像学重复验证，Eippert 2009, Neuron），在部分研究中可减弱针刺和经皮刺激的镇痛作用，并在某些慢性疼痛状态下加重疼痛，这表明存在持续性的内源性阿片活性。PET 研究显示，在持续疼痛和安慰剂作用期间阿片受体占有率发生变化（Zubieta 2001 和 2005, Science / J Neurosci）。OPRM1 的遗传变异（A118G）对疼痛敏感性和阿片需求量有一定程度的影响。 [4][6]
等级：B/C

脑啡肽酶抑制剂

阻止脑啡肽分解是给予阿片类药物之外的另一种途径：在啮齿类动物中，中性内肽酶／氨肽酶 N 双重抑制剂（RB101、PL37）可产生镇痛，且不引起呼吸抑制或耐受（Roques 2012, Nat Rev Drug Discov）。一种人类唾液肽 opiorphin 在大鼠中也有同样作用。Racecadotril（消旋卡多曲）是一种口服脑啡肽酶抑制剂，在许多国家获批用于急性腹泻——这是唯一一款基于保护脑啡肽的临床产品。PL37 已完成针对神经病理性疼痛的早期人体试验；尚无用于镇痛的脑啡肽酶抑制剂进入 3 期 †。 [10]
等级：A (mixed/negative)

用于抑郁和快感缺失的 kappa 阿片受体拮抗剂

由于强啡肽–kappa 信号驱动应激诱发的烦躁，研究人员开发了选择性 kappa 拮抗剂作为抗抑郁药。Aticaprant（JNJ-67953964）在 NIMH FAST-MAS 2a 期研究（Krystal 2020, Nat Med）和一项 2 期重度抑郁障碍（MDD）辅助治疗试验（2022）中改善了快感缺失指标，并进入 3 期 VENTURA 项目；2025 年，Johnson & Johnson 在一项中期分析发现疗效不足后终止了 VENTURA †。Navacaprant（Neumora）于 2025 年未能通过其首项 3 期试验（KOASTAL-1）†。kappa 拮抗剂假说在生物学上仍很有说服力，但在临床上尚未得到证实。Buprenorphine/samidorphan（一种用于抑郁症的 mu 部分激动剂／拮抗剂复方）也于 2019 年未能获批。 [11]
等级：B/C

Delta 阿片受体激动剂与偏向性 mu 激动剂

Delta （如 AZD2327）在动物中显示出类抗抑郁效应，但在一项针对焦虑性抑郁的小型人体试验中失败（Richards 2016, Psychopharmacology）。旨在将镇痛与呼吸抑制分离的「G 蛋白偏向性」mu 激动剂催生了 oliceridine（Olinvyk，2020 年获批），其优势有限。外周限制性配体和二价配体仍属于研究工具。

运动、应激与「跑者高潮」

运动强度超过 ~60–70% VO2max 时，血浆 β-endorphin 会升高（Goldfarb & Jamurtas 1997 综述, Sports Med），但血浆水平主要来自垂体分泌，并不进入大脑。PET 显示，跑步两小时后的中枢阿片释放与欣快感相关（Boecker 2008）；在一项 2021 年的随机交叉研究中，naltrexone 并未阻断运动诱导的欣快感，而小鼠数据则指向内源性大麻素。坦率的总结是：运动确实调动了内源性阿片，但它们可能并不是情绪提升的主要原因。 [7]

低剂量 naltrexone（LDN）

低剂量 naltrexone 的假设机制是：短暂阻断受体，从而引发内源性阿片肽和受体密度的反跳性增加。纤维肌痛（Younger 2013, Arthritis Rheumatol；n=31）和克罗恩病的小型随机对照试验显示有获益；一项规模更大的丹麦纤维肌痛随机对照试验（Bruun 2024, Lancet Rheumatol；n=99）结果为阴性。如有单独条目，将在其中更完整地介绍；此处提及，是因为它是声称作用于该系统的主要社区层面做法。 [13]

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

文献（肽给药，历史研究）. 静脉注射 β-endorphin 时出现镇静、恶心、潮红、瘙痒、轻度呼吸抑制和短暂的情绪变化；鞘内使用时出现持久镇痛，一份报告中出现持久镇静。脑啡肽类似物引起恶心、头晕，较高剂量时出现常见的阿片类不良反应谱。

文献（作用于该系统的研究药物）. kappa 拮抗剂总体耐受良好（头痛、瘙痒、胃肠道症状）；早期试验中脑啡肽酶抑制剂未引起呼吸抑制；naltrexone——恶心、头痛、失眠、梦境鲜明（LDN 使用中有报告），高剂量时有肝毒性警示。

社区报告

肽本身无相关报告。LDN 使用者报告在最初几周出现睡眠紊乱和梦境鲜明；这属于 LDN 的讨论范围，而非内啡肽。

理论推断. 任何升高内源性阿片张力的药物在原理上都可能导致依赖，或与处方阿片类药物发生相互作用；迄今脑啡肽酶抑制剂在人体中尚未显示出这一点，但暴露数据有限。对有物质使用史的人而言，kappa 拮抗在理论上具有保护作用而非有害，但缺乏长期数据。

相互作用。 naloxone 和 naltrexone 可阻断所有三个肽家族的作用；阿片类镇痛药在相同受体上竞争；ACE 抑制剂和中性内肽酶抑制剂（sacubitril）通过减缓分解适度升高脑啡肽水平，临床意义不明；酒精会释放 β-endorphin，这是 naltrexone 用于酒精使用障碍的部分理论依据。

研究者常监测的指标

临床上不给予任何物质，因此以下是研究用测量指标，以及与作用于该系统的药物相关的标志物：

指标为何受到关注
血浆 β-endorphin随运动、应激、针刺和饮酒而升高；反映的是垂体分泌而非大脑活动，解读价值有限。由于与 ACTH 和皮质醇同时释放，常与二者一起测定。
脑脊液 β-endorphin、Met-enkephalin、强啡肽仅用于研究；在小型研究中，慢性疼痛、抑郁以及脊髓损伤后会出现改变。
PET 阿片受体结合（[11C]carfentanil、[11C]diprenorphine）内源性阿片释放和受体可用性的金标准体内测量方法。
定量感觉测试与条件性疼痛调制下行（部分为阿片介导的）疼痛抑制的行为学测量。
皮质醇和 ACTH研究阿片对应激的调节时所用的应激轴标志物；阿片拮抗剂可急性升高皮质醇。
LH／睾酮／雌二醇阿片张力抑制 GnRH；长期使用阿片类药物者出现性腺功能减退，naltrexone 可升高 LH。
呼吸频率与血氧饱和度、排便习惯任何 mu 受体活性的临床安全性标志物。
肝酶用于标准剂量 naltrexone 时。

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。

5复溶与操作处理

β-endorphin、脑啡肽和强啡肽仅以研究级肽的形式存在，供实验室使用，冷冻保存并在使用前即时溶解（脑啡肽在生物体液中数分钟内即降解）。它们没有药品剂型，也没有自行给药的剂量；历史上的静脉和鞘内研究是在麻醉监护下进行的医院实验。本站计算器不适用。

6常与之一同研究的化合物

Oxytocin 和 vasopressin（社交与应激研究中的同类神经肽）、substance P 和 CGRP（阿片系统所对抗的传递疼痛的肽）、CRH 和 ACTH（β-endorphin 随之释放的应激轴）、α-MSH 和黑皮质素（POMC 的其他产物——与 setmelanotide 和 bremelanotide 的作用方式相关）、kisspeptin 和 GnRH（阿片对生殖的抑制）、低剂量 naltrexone、Selank 和 Semax（据称可调节脑啡肽分解的俄罗斯肽——见相应肽档案），以及内源性大麻素（运动欣快故事的另一半）。

仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。

7各地区监管状态

地区状态（核查于 —）
美国这些肽不是药物，也不是管制物质。作用于其受体的药物大多为 Schedule II–IV 类管制物质或仅凭处方供应的药物（naloxone 自 2023 年起为非处方药）。尚无 kappa 拮抗剂或脑啡肽酶抑制剂获批用于中枢神经系统适应证；racecadotril 在美国未获批准
欧盟同上；racecadotril（一种脑啡肽酶抑制剂）在许多成员国获批用于急性腹泻
英国同欧盟；racecadotril 已获许可
澳大利亚阿片受体药物依据《Poisons Standard》列管；racecadotril 已注册 †
南非阿片受体药物受列管；这些肽不作为药物监管
体育β-endorphin、脑啡肽和强啡肽未被 WADA 列入清单。阿片类麻醉品（morphine、fentanyl、oxycodone 等）在赛内禁用（S7）。Tramadol 于 2024 年被加入赛内禁用清单

8尚未解答的问题

  • 尽管临床前和早期阶段数据有力，为何 kappa 拮抗剂在后期抑郁症试验中屡屡失败——是患者选择、剂量问题，还是假说本身有误？
  • 脑啡肽酶抑制剂能否在人体中实现阿片级别的镇痛，同时不产生耐受和依赖？
  • 与内源性大麻素及其他介质相比，内源性阿片对运动诱导情绪变化的贡献究竟有多大？
  • 低剂量 naltrexone 是否真的能升高人体内的内源性阿片张力？这是否能解释其试验结果好坏参半？
  • 内源性阿片功能的个体差异如何影响对阿片成瘾和慢性疼痛的易感性？

9参考文献

  1. 1Hughes J et al. (1975). Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Pert CB, Snyder SH (1973). Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science. PubMed · DOI
  3. 3Goldstein A et al. (1979). Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  4. 4Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978). The mechanism of placebo analgesia. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Foley KM et al. (1979). β-Endorphin: analgesic and hormonal effects in humans. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  6. 6Zubieta JK et al. (2001). Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science. PubMed · DOI
  7. 7Boecker H et al. (2008). The runner's high: opioidergic mechanisms in the human brain. Cereb Cortex. PubMed · DOI
  8. 8Fuss J et al. (2015). A runner's high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Siebers M et al. (2021). Exercise-induced euphoria and anxiolysis do not depend on endogenous opioids in humans. Psychoneuroendocrinology. PubMed · DOI
  10. 10Roques BP, Fournié-Zaluski MC, Wurm M (2012). Inhibiting the breakdown of endogenous opioids and cannabinoids to alleviate pain. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  11. 11Krystal AD et al. (2020). A randomized proof-of-mechanism trial applying the 'fast-fail' approach to evaluating κ-opioid antagonism as a treatment for anhedonia. Nat Med. PubMed · DOI
  12. 12Johnson & Johnson (2025). Statement on the VENTURA development programme for aticaprant (company release) [verify]. PubMed
  13. 13Bruun KD et al. (2024). Naltrexone 6 mg once daily versus placebo in women with fibromyalgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. PubMed
  14. 14Bruchas MR, Land BB, Chavkin C (2010). The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. PubMed · DOI
  15. 15Corder G et al. (2018). Endogenous and exogenous opioids in pain. Annu Rev Neurosci. PubMed · DOI

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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