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Difelikefalin

CR845，Korsuva（美国、澳大利亚、加拿大），Kapruvia（欧盟／英国）

认知与神经
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关于本档案的说明。 Difelikefalin 是一种已获批准的处方药，于血液透析结束时经静脉给药。本页介绍已发表的科学研究。针对其他瘙痒病症的口服项目在试验失败后已终止。社区使用或自行使用基本没有文献记录。

1这是什么

Difelikefalin 是一种完全由 D-氨基酸（人体酶无法切割的镜像形式）构成的小肽，因此能在血液中存留数小时。它带电荷且亲水，因此几乎不会穿过血脑屏障。这种组合造就了一种作用于身体而不作用于精神的 kappa 阿片受体激动剂。

慢性肾脏病相关瘙痒（CKD-aP）影响相当大比例的透析患者，令人痛苦，治疗不足，并与睡眠不佳、抑郁和较高死亡率相关。Difelikefalin 是首个专门针对该病获批的药物：FDA 于 2021 年 8 月批准（Korsuva），欧盟于 2022 年 4 月跟进（Kapruvia），加拿大、澳大利亚等随后批准。其片剂曾在感觉异常性背痛（notalgia paresthetica）、特应性皮炎和非透析肾脏病的瘙痒中进行试验；在 2024 年 6 月感觉异常性背痛 2/3 期试验（KOURAGE-1）A 部分失败后，开发商停止了 difelikefalin 的全部开发。

2推测的作用机制

Kappa 阿片受体分布于外周感觉神经元以及角质形成细胞、巨噬细胞和 T 细胞等免疫细胞上。激活这些受体可抑制传递瘙痒的神经元，并减少促炎细胞因子的释放。
尿毒症瘙痒被认为涉及 mu 阿片（促痒）与 kappa 阿片（抗痒）张力之间的失衡，同时伴有炎症和神经病变；外周 kappa 激动剂可在不带来作用于大脑的阿片类药物风险的情况下纠正这一失衡。
由于该分子无法进入大脑，经典的 kappa 副作用（烦躁不安、幻觉、镇静）基本不会出现，但头晕和嗜睡的发生率仍高于安慰剂。
一种设计为不进入脑内的κ阿片受体激动剂：分子所带的电荷使其无法穿过血脑屏障。它作用于外周神经末梢和免疫细胞，缓解瘙痒，而不会产生中枢κ受体激动所致的镇静和烦躁不安。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

血液透析患者的瘙痒

KALM-1（378 名患者，美国）报告，接受 difelikefalin 治疗的患者中有 51% 在第 12 周时 0–10 最严重瘙痒评分改善至少 3 分，安慰剂组为 28%（Fishbane 2020，NEJM）。KALM-2（473 名患者，国际）证实了这一结果（54% 对 42%）†。汇总分析显示瘙痒相关生活质量和睡眠有所改善。延长至 52 周的开放标签扩展研究显示疗效持续。 [1]
等级：A (negative)

口服 difelikefalin 用于感觉异常性背痛

一项采用 2 mg 每日两次的 2 期试验报告瘙痒减轻幅度不大但具有显著性（Kim 2023，NEJM）。随后的 2/3 期 KOURAGE-1 A 部分（2024）未显示与安慰剂有意义的差异，该项目随之中止。 [3]
等级：A (negative/mixed)

口服 difelikefalin 用于特应性皮炎和非透析 CKD

一项特应性皮炎 2 期试验总体未达到主要终点，但中重度瘙痒且皮肤受累有限的亚组似乎有应答；未推进 3 期试验。一项针对未接受透析的 3–5 期 CKD 的 2 期试验显示出一定信号，但未继续推进†。
等级：A (small)

术后疼痛（静脉给药）

腹部手术和拇囊炎手术后的早期 2 期试验显示，与安慰剂相比疼痛减轻；这是瘙痒项目成为优先方向之前最初设定的适应症（Menzaghi 2015 及相关摘要）†。

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

腹泻（约 9%）、头晕（7%）、恶心、步态障碍包括跌倒（7%）、高钾血症、头痛、嗜睡和精神状态改变。在体弱的透析人群中，跌倒和头晕是具有重要临床意义的不良反应。没有欣快、依赖或戒断的证据；在美国不属于管制药品。透析可清除约 70–80% 的药物，因此在透析结束后给药。

社区报告

无文献记录。

理论上. 与中枢作用药物合用时镇静和头晕可能叠加；kappa 激动原则上可能引起利尿（已知的 kappa 效应），但这在临床上并未成为问题。

相互作用。 尚未确定药代动力学相互作用（不经 CYP 酶代谢）。药品说明书建议与具有镇静作用的抗组胺药、阿片类药物及其他中枢神经系统抑制剂合用时谨慎，因为头晕和嗜睡可能叠加。

研究者常监测的指标

根据药品说明书和试验惯例：

指标为何受到关注
最严重瘙痒数字评分量表（WI-NRS）主要疗效指标；在 0–10 评分上下降 3 分是标准的应答阈值。
血清钾在本就容易发生高钾血症的人群中，高钾血症的报告频率高于安慰剂。
跌倒与步态评估透析患者的主要安全性问题。
睡眠质量（例如 5-D 瘙痒量表或 Skindex-10）试验中的次要结局。
透析充分性（Kt/V）影响药物清除；与暴露量相关。

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。

5复溶与操作处理

制剂为即用型溶液（65 µg/1.3 mL 小瓶）；由透析护士按体重抽取相应体积，在回血期间或回血后注入透析回路的静脉管路。患者无需操作，计算器不适用。

6常与之一同研究的化合物

曾与 gabapentin、pregabalin 和 nalfurafine（一种在日本获批用于同一适应症的非肽类 kappa 激动剂）进行间接比较。曾与标准透析护理、润肤剂和抗组胺药同时研究。没有与研究用肽合用的文献记录。

仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。

7各地区监管状态

地区状态（核查于 —）
美国2021 年 8 月获 FDA 批准（Korsuva），用于接受血液透析的成人中重度 CKD 相关瘙痒；不属于管制药品
欧盟2022 年 4 月获 EMA 授权（Kapruvia），适应症相同
英国获 MHRA 许可（Kapruvia）；NICE 于 2023 年推荐†
澳大利亚已在 TGA 注册（Korsuva）†
南非未注册†
体育（WADA）未被禁用；kappa 激动剂不在《禁用清单》中，且该分子没有中枢作用

8尚未解答的问题

  • 为何口服 difelikefalin 在 2 期试验结果积极后仍在感觉异常性背痛中失败，以及口服 kappa 激动能否对任何瘙痒病症有效。
  • 在腹膜透析患者中的获益，这类患者未纳入关键试验。
  • 瘙痒改善能否转化为死亡率或住院方面的获益。

9参考文献

  1. 1Fishbane S et al. (2020). A phase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis patients with pruritus (KALM-1). NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Wooldridge TD et al. (2020). Efficacy and safety of difelikefalin for moderate-to-severe CKD-associated pruritus: a global phase 3 study in hemodialysis patients (KALM-2). J Am Soc Nephrol (abstract) [verify full publication]. DOI
  3. 3Kim BS et al. (2023). Difelikefalin for the treatment of notalgia paresthetica. NEJM. PubMed
  4. 4Fishbane S et al. (2022). Safety and tolerability of difelikefalin for the treatment of moderate to severe pruritus in hemodialysis patients: pooled analysis from the phase 3 clinical trial program. Kidney Med [verify]. PubMed · DOI
  5. 5Deeks ED (2021). Difelikefalin: first approval. Drugs. PubMed · DOI
  6. 6Korsuva US prescribing information (2021, current); EMA Kapruvia EPAR (2022). PubMed

参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。

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自我报告的副作用 第 2 阶段

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2026年10月31日Profile published — awaiting medical review

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