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Difelikefalin

CR845, Korsuva (EE. UU., Australia, Canadá), Kapruvia (UE/Reino Unido)

Cognición y neuro
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Nota sobre este perfil. El difelikefalin es un medicamento aprobado y solo con receta que se administra por vía intravenosa al final de las sesiones de hemodiálisis. Esta página explica la ciencia publicada. Los programas orales para otras afecciones con picor se interrumpieron tras ensayos fallidos. Prácticamente no hay uso comunitario ni autodirigido documentado.

1Qué es

El difelikefalin es un péptido pequeño formado íntegramente por D-aminoácidos, las formas especulares que las enzimas humanas no pueden cortar, y por eso sobrevive horas en la sangre. Tiene carga y es hidrófilo, por lo que no atraviesa la barrera hematoencefálica en ningún grado significativo. Esa combinación da como resultado un opioide kappa que actúa sobre el cuerpo pero no sobre la mente.

El prurito asociado a la enfermedad renal crónica (CKD-aP) afecta a una gran proporción de las personas en diálisis y es penoso, está infratratado y se asocia a mal sueño, depresión y mayor mortalidad. El difelikefalin fue el primer fármaco aprobado específicamente para él: la aprobación de la FDA llegó en agosto de 2021 (Korsuva), la UE la siguió en abril de 2022 (Kapruvia) y después Canadá, Australia y otros. Se probó una versión en comprimidos para el picor en la notalgia parestésica, la dermatitis atópica y la enfermedad renal sin diálisis; después de que la parte A del ensayo de fase 2/3 en notalgia parestésica (KOURAGE-1) fracasara en junio de 2024, el desarrollador detuvo todo el desarrollo de difelikefalin.

2Cómo se cree que funciona

Los receptores opioides kappa se encuentran en las neuronas sensitivas periféricas y en células inmunitarias como los queratinocitos, los macrófagos y los linfocitos T. Su activación inhibe las neuronas que transmiten el picor y reduce la liberación de citocinas proinflamatorias.
Se cree que el picor urémico implica un desequilibrio entre el tono opioide mu (que favorece el picor) y el kappa (que lo combate), junto con inflamación y neuropatía; un kappa periférico reequilibra esto sin los riesgos de los opioides de acción cerebral.
Como la molécula queda excluida del cerebro, los efectos secundarios kappa clásicos (disforia, alucinaciones, sedación) están en gran medida ausentes, aunque el mareo y la somnolencia siguen apareciendo más que con placebo.
Un agonista opioide kappa diseñado para no entrar en el cerebro: tiene cargas que le impiden atravesar la barrera hematoencefálica. Actúa sobre las terminaciones nerviosas periféricas y las células inmunitarias para aliviar el picor, sin la sedación ni la disforia que causa el agonismo kappa central.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Prurito en pacientes en hemodiálisis

KALM-1 (378 pacientes, Estados Unidos) describió que el 51% de los pacientes tratados con difelikefalin lograron una mejora de al menos 3 puntos en la escala de peor picor de 0–10 a las 12 semanas, frente al 28% con placebo (Fishbane 2020, NEJM). KALM-2 (473 pacientes, internacional) confirmó el resultado (54% frente a 42%) †. Los análisis agrupados mostraron mejoras en la calidad de vida relacionada con el picor y en el sueño. Las extensiones abiertas hasta 52 semanas mostraron un efecto sostenido. [1]
Grado A (negative)

Difelikefalin oral para la notalgia parestésica

Un ensayo de fase 2 con 2 mg dos veces al día describió una reducción del picor modesta pero significativa (Kim 2023, NEJM). La posterior parte A del ensayo de fase 2/3 KOURAGE-1 (2024) no mostró una separación significativa respecto al placebo y el programa se detuvo. [3]
Grado A (negative/mixed)

Difelikefalin oral para la dermatitis atópica y la ERC sin diálisis

Un ensayo de fase 2 en dermatitis atópica no alcanzó en conjunto su criterio de valoración principal, aunque un subgrupo con picor de moderado a grave y afectación cutánea limitada pareció responder; no se continuó con la fase 3. Un ensayo de fase 2 en ERC en estadios 3–5 sin diálisis mostró señales, pero no se siguió adelante †.
Grado A (small)

Dolor posoperatorio (intravenoso)

Los primeros ensayos de fase 2 tras cirugía abdominal y de juanete mostraron una reducción del dolor frente a placebo, la indicación prevista inicialmente antes de que el programa sobre el picor pasara a ser prioritario (Menzaghi 2015 y resúmenes relacionados) †.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Diarrea (alrededor del 9%), mareo (7%), náuseas, alteración de la marcha, incluidas caídas (7%), hiperpotasemia, dolor de cabeza, somnolencia y cambios del estado mental. Las caídas y el mareo son los clínicamente importantes en una población en diálisis frágil. No hay indicios de euforia, dependencia ni abstinencia; no es una sustancia controlada en Estados Unidos. La diálisis elimina aproximadamente el 70–80% del fármaco, por lo que se administra después de la sesión.

Reportado por la comunidad

nada documentado.

Teórico. sedación y mareo aditivos con fármacos de acción central; el agonismo kappa podría en principio causar diuresis (un efecto kappa conocido), pero esto no fue un problema clínico.

Interacciones. no se han establecido interacciones farmacocinéticas (no se metaboliza por las enzimas CYP). La ficha técnica aconseja precaución con los antihistamínicos sedantes, los opioides y otros depresores del SNC por el mareo y la somnolencia aditivos.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

Según la ficha técnica y la práctica de los ensayos:

MarcadorPor qué se vigila
Escala numérica del peor picor (WI-NRS)la medida principal de eficacia; un descenso de 3 puntos en la escala de 0–10 es el umbral estándar de respuesta.
Potasio séricose describió hiperpotasemia con más frecuencia que con placebo en una población ya propensa a ella.
Evaluación de caídas y de la marchael principal problema de seguridad en los pacientes en diálisis.
Calidad del sueño (p. ej., 5-D itch o Skindex-10)criterios secundarios en los ensayos.
Adecuación de la diálisis (Kt/V)influye en la eliminación del fármaco; relevante para la exposición.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

Se presenta como solución lista para usar (viales de 65 µg/1.3 mL); el personal de enfermería de diálisis carga un volumen según el peso y lo inyecta en la línea venosa del circuito de diálisis durante o después del retorno de la sangre. El paciente no lo manipula y la calculadora no se aplica.

6Estudiado habitualmente junto con

Comparado indirectamente con gabapentin, pregabalin y nalfurafine (un agonista kappa no peptídico aprobado en Japón para la misma indicación). Estudiado junto con la atención estándar de diálisis, emolientes y antihistamínicos. No hay uso conjunto documentado con péptidos de investigación.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosAprobado por la FDA en agosto de 2021 (Korsuva) para el prurito asociado a la ERC de moderado a grave en adultos en hemodiálisis; no es una sustancia controlada
Unión EuropeaAutorizado por la EMA en abril de 2022 (Kapruvia), misma indicación
Reino UnidoCon licencia de la MHRA (Kapruvia); el NICE lo recomendó en 2023 †
AustraliaRegistrado por la TGA (Korsuva) †
SudáfricaNo registrado †
Deporte (WADA)No prohibido; los agonistas kappa no figuran en la Lista de Prohibiciones y la molécula no tiene efecto central

8Preguntas abiertas

  • Por qué el difelikefalin oral fracasó en la notalgia parestésica tras una fase 2 positiva, y si el agonismo kappa oral puede funcionar en alguna afección con picor.
  • Beneficio en pacientes en diálisis peritoneal, que no se incluyeron en los ensayos pivotales.
  • Si la mejora del picor se traduce en un beneficio en mortalidad u hospitalizaciones.

9Referencias

  1. 1Fishbane S et al. (2020). A phase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis patients with pruritus (KALM-1). NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Wooldridge TD et al. (2020). Efficacy and safety of difelikefalin for moderate-to-severe CKD-associated pruritus: a global phase 3 study in hemodialysis patients (KALM-2). J Am Soc Nephrol (abstract) [verify full publication]. DOI
  3. 3Kim BS et al. (2023). Difelikefalin for the treatment of notalgia paresthetica. NEJM. PubMed
  4. 4Fishbane S et al. (2022). Safety and tolerability of difelikefalin for the treatment of moderate to severe pruritus in hemodialysis patients: pooled analysis from the phase 3 clinical trial program. Kidney Med [verify]. PubMed · DOI
  5. 5Deeks ED (2021). Difelikefalin: first approval. Drugs. PubMed · DOI
  6. 6Korsuva US prescribing information (2021, current); EMA Kapruvia EPAR (2022). PubMed

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

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31 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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