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Difelikefalin

CR845, Korsuva (EUA, Austrália, Canadá), Kapruvia (UE/Reino Unido)

Cognição e neuro
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Nota sobre este perfil. O difelikefalin é um medicamento aprovado, sujeito a receita médica, administrado por via intravenosa no final das sessões de hemodiálise. Esta página explica a ciência publicada. Os programas orais para outras condições de prurido foram descontinuados após ensaios falhados. O uso pela comunidade ou por iniciativa própria praticamente não está documentado.

1O que é

O difelikefalin é um péptido pequeno construído inteiramente a partir de D-aminoácidos, as formas em imagem especular que as enzimas humanas não conseguem clivar, razão pela qual sobrevive no sangue durante horas. É carregado e hidrofílico, pelo que não atravessa a barreira hematoencefálica em grau significativo. Esta combinação dá origem a um opioide kappa que atua no corpo, mas não na mente.

O prurido associado à doença renal crónica (CKD-aP) afeta uma grande parte das pessoas em diálise e é penoso, subtratado e associado a mau sono, depressão e maior mortalidade. O difelikefalin foi o primeiro medicamento aprovado especificamente para esta condição: a aprovação da FDA surgiu em agosto de 2021 (Korsuva), a UE seguiu-se em abril de 2022 (Kapruvia), e depois o Canadá, a Austrália e outros. Uma versão em comprimido foi testada para o prurido na notalgia parestésica, na dermatite atópica e na doença renal sem diálise; depois de a Parte A do ensaio de fase 2/3 na notalgia parestésica (KOURAGE-1) ter falhado em junho de 2024, a empresa responsável pelo desenvolvimento interrompeu todo o desenvolvimento do difelikefalin.

2Como se pensa que funciona

Os recetores opioides kappa encontram-se nos neurónios sensitivos periféricos e em células imunitárias como queratinócitos, macrófagos e células T. A sua ativação inibe os neurónios que transmitem o prurido e reduz a libertação de citocinas pró-inflamatórias.
Pensa-se que o prurido urémico envolve um desequilíbrio entre o tónus opioide mu (pró-prurido) e kappa (antiprurido), juntamente com inflamação e neuropatia; um kappa periférico reequilibra este tónus sem os riscos dos opioides de ação central.
Como a molécula é excluída do cérebro, os efeitos secundários kappa clássicos (disforia, alucinações, sedação) estão em grande parte ausentes, embora tonturas e sonolência ocorram mais do que com placebo.
Um agonista dos recetores opioides kappa concebido para não entrar no cérebro: possui cargas que o impedem de atravessar a barreira hematoencefálica. Atua nas terminações nervosas periféricas e nas células imunitárias para aliviar o prurido, sem a sedação e a disforia causadas pelo agonismo kappa central.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Prurido em doentes em hemodiálise

O KALM-1 (378 doentes, EUA) relatou que 51% dos doentes tratados com difelikefalin obtiveram uma melhoria de pelo menos 3 pontos na escala de pior prurido de 0–10 às 12 semanas, contra 28% com placebo (Fishbane 2020, NEJM). O KALM-2 (473 doentes, internacional) confirmou o resultado (54% vs 42%) †. As análises agregadas mostraram melhorias na qualidade de vida relacionada com o prurido e no sono. As extensões abertas até 52 semanas mostraram um efeito sustentado. [1]
Grau A (negative)

Difelikefalin oral na notalgia parestésica

Um ensaio de fase 2 com 2 mg duas vezes por dia relatou uma redução do prurido modesta mas significativa (Kim 2023, NEJM). A subsequente Parte A do ensaio de fase 2/3 KOURAGE-1 (2024) não mostrou uma separação relevante em relação ao placebo e o programa foi interrompido. [3]
Grau A (negative/mixed)

Difelikefalin oral na dermatite atópica e na DRC sem diálise

Um ensaio de fase 2 na dermatite atópica não atingiu o objetivo primário no conjunto, embora um subgrupo com prurido moderado a grave e envolvimento cutâneo limitado parecesse responder; a fase 3 não avançou. Um ensaio de fase 2 na DRC de estádio 3–5 sem diálise mostrou sinais, mas não avançou †.
Grau A (small)

Dor pós-operatória (intravenoso)

Ensaios iniciais de fase 2 após cirurgia abdominal e de joanete mostraram redução da dor face ao placebo, a indicação originalmente pretendida antes de o programa do prurido passar a ter prioridade (Menzaghi 2015 e resumos relacionados) †.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Diarreia (cerca de 9%), tonturas (7%), náuseas, alterações da marcha incluindo quedas (7%), hipercaliemia, cefaleias, sonolência e alteração do estado mental. As quedas e as tonturas são os efeitos clinicamente importantes numa população frágil em diálise. Sem evidência de euforia, dependência ou abstinência; não é uma substância controlada nos EUA. A diálise remove cerca de 70–80% do fármaco, razão pela qual é administrado após a sessão.

Reportado pela comunidade

nenhum documentado.

Teórico. sedação e tonturas aditivas com fármacos de ação central; o agonismo kappa poderia, em princípio, causar diurese (um efeito kappa conhecido), mas isso não foi um problema clínico.

Interações. não estão estabelecidas interações farmacocinéticas (não é metabolizado pelas enzimas CYP). O folheto aconselha precaução com anti-histamínicos sedativos, opioides e outros depressores do SNC devido ao efeito aditivo nas tonturas e na sonolência.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

De acordo com o folheto e a prática dos ensaios:

MarcadorPorque é vigiado
Escala numérica do pior prurido (WI-NRS)a principal medida de eficácia; uma descida de 3 pontos na escala de 0–10 é o limiar padrão de resposta.
Potássio séricoa hipercaliemia foi relatada com mais frequência do que com placebo, numa população já propensa a ela.
Quedas e avaliação da marchaa principal questão de segurança nos doentes em diálise.
Qualidade do sono (p. ex., 5-D itch ou Skindex-10)resultados secundários nos ensaios.
Adequação da diálise (Kt/V)afeta a eliminação do fármaco; relevante para a exposição.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Fornecido como solução pronta a usar (frascos de 65 µg/1.3 mL); o enfermeiro de diálise aspira um volume calculado em função do peso e injeta-o na linha venosa do circuito de diálise durante ou após a restituição do sangue. O doente não manuseia o produto e a calculadora não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Comparado indiretamente com gabapentina, pregabalina e nalfurafina (um agonista kappa não peptídico aprovado no Japão para a mesma indicação). Estudado em associação com os cuidados de diálise padrão, emolientes e anti-histamínicos. Não está documentado uso combinado com péptidos de investigação.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovado pela FDA em agosto de 2021 (Korsuva) para o prurido moderado a grave associado à DRC em adultos em hemodiálise; não é uma substância controlada
União EuropeiaAutorizado pela EMA em abril de 2022 (Kapruvia), com a mesma indicação
Reino UnidoLicenciado pela MHRA (Kapruvia); recomendado pelo NICE em 2023 †
AustráliaRegistado na TGA (Korsuva) †
África do SulNão registado †
Desporto (WADA)Não proibido; os agonistas kappa não constam da Lista de Substâncias Proibidas e a molécula não tem efeito central

8Questões em aberto

  • Por que razão o difelikefalin oral falhou na notalgia parestésica após uma fase 2 positiva, e se o agonismo kappa oral pode funcionar em alguma condição de prurido.
  • Benefício em doentes em diálise peritoneal, que não foram incluídos nos ensaios principais.
  • Se a melhoria do prurido se traduz em benefício na mortalidade ou nos internamentos.

9Referências

  1. 1Fishbane S et al. (2020). A phase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis patients with pruritus (KALM-1). NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Wooldridge TD et al. (2020). Efficacy and safety of difelikefalin for moderate-to-severe CKD-associated pruritus: a global phase 3 study in hemodialysis patients (KALM-2). J Am Soc Nephrol (abstract) [verify full publication]. DOI
  3. 3Kim BS et al. (2023). Difelikefalin for the treatment of notalgia paresthetica. NEJM. PubMed
  4. 4Fishbane S et al. (2022). Safety and tolerability of difelikefalin for the treatment of moderate to severe pruritus in hemodialysis patients: pooled analysis from the phase 3 clinical trial program. Kidney Med [verify]. PubMed · DOI
  5. 5Deeks ED (2021). Difelikefalin: first approval. Drugs. PubMed · DOI
  6. 6Korsuva US prescribing information (2021, current); EMA Kapruvia EPAR (2022). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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