Vancomycin and glycopeptides

Vancomycin (Vancocin e genéricos); teicoplanin (Targocid); dalbavancin (Dalvance EUA / Xydalba UE); oritavancin (Orbactiv, Kimyrsa); telavancin (Vibativ). Os três últimos são "lipoglicopéptidos"

Antimicrobianos e antivirais

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Nota sobre este perfil. A vancomycin e os seus compostos relacionados são antibióticos aprovados, sujeitos a receita médica, usados em hospitais para infeções graves por bactérias Gram-positivas. Esta página explica a ciência publicada. O uso pela comunidade ou por iniciativa própria praticamente não está documentado. O uso indevido de antibióticos promove a resistência e é um problema de saúde pública, não apenas individual.

Resumo

Classe: Antibióticos glicopeptídicos: um heptapéptido (sete aminoácidos, vários não proteinogénicos e aromáticos) com ligações cruzadas que formam uma estrutura rígida tricíclica ou tetracíclica, decorada com açúcares. Os lipoglicopéptidos (dalbavancin, oritavancin, telavancin) acrescentam uma cadeia lateral lipofílica. Produtos naturais das bactérias do solo Amycolatopsis e Actinoplanes, ou derivados semissintéticos
Mecanismo: Ligam-se à extremidade D-alanil-D-alanina dos precursores do peptidoglicano, bloqueando fisicamente as enzimas que constroem a parede celular bacteriana; os lipoglicopéptidos ancoram-se ainda à membrana e perturbam-na
Vias estudadas: Intravenosa (infeção sistémica); vancomycin oral (atua apenas no intestino, para C. difficile; não é absorvida); intraperitoneal, intratecal, inalada e intraocular em situações especiais
Semivida: Vancomycin ~4–6 h (rins normais; muito mais longa na insuficiência renal); teicoplanin ~70–100 h; dalbavancin ~8.5 dias (~204 h); oritavancin ~245 h; telavancin ~8 h
Conservação: Frascos liofilizados à temperatura ambiente; vancomycin reconstituída refrigerada até 14 dias (dados de farmácia) †; sacos pré-misturados conforme o folheto
Estatuto regulamentar: Todos medicamentos aprovados; dalbavancin e oritavancin aprovados nos EUA em 2014, na UE em 2015 (dalbavancin) e em 2015 (oritavancin, mais tarde retirado do mercado da UE por razões comerciais †)

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

A vancomycin foi isolada em 1953 a partir de uma bactéria do solo numa amostra de lama do Bornéu e aprovada em 1958. Os primeiros lotes impuros ("Mississippi mud") causavam lesões renais e auditivas, pelo que foi posta de parte enquanto as penicilinas, mais bem toleradas, dominavam. Voltou a ganhar destaque na década de 1980 com a propagação do Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e, durante décadas, tem sido o tratamento padrão da infeção grave por MRSA. Quimicamente é um péptido, mas muito invulgar: sete aminoácidos, cinco deles aromáticos, com ligações cruzadas que formam uma gaiola em forma de taça, e glicosilado. As enzimas humanas não o conseguem degradar e o intestino não o consegue absorver.

A teicoplanin (1988, Europa e outros locais; nunca aprovada nos EUA) é um glicopéptido natural relacionado com uma mais longa. Os lipoglicopéptidos são derivados semissintéticos das décadas de 2000–2010, concebidos para o tratamento semanal ou em dose única de infeções da pele. Os enterococos resistentes à vancomycin (VRE) e os estafilococos com resistência intermédia surgiram no final da década de 1980–1990 e são hoje uma preocupação global.

2Como se pensa que funciona

A gaiola peptídica liga-se com elevada afinidade ao D-Ala-D-Ala terminal do lípido II e das cadeias nascentes de peptidoglicano, bloqueando estericamente a transglicosilação e a transpeptidação, de modo que a parede não consegue formar ligações cruzadas. A parede enfraquecida cede à pressão osmótica.

Como o alvo está fora da membrana interna mas dentro da membrana externa das bactérias Gram-negativas, os glicopéptidos são demasiado grandes para o alcançar nas Gram-negativas; o espetro limita-se às Gram-positivas.

A resistência (VanA, VanB e grupos de genes relacionados) substitui o D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-lactato, o que reduz a ligação cerca de mil vezes. O oritavancin e o telavancin ultrapassam parcialmente este problema através de um segundo mecanismo: a cauda lipídica ancora-os à membrana e faz com que formem dímeros, perturbando o potencial de membrana e aumentando a afinidade para o alvo.

A cauda lipídica do dalbavancin serve sobretudo para se ligar à albumina, prolongando a para cerca de uma semana.

A vancomicina tapa a extremidade D-alanil-D-alanina do bloco de construção do peptidoglicano, em vez de bloquear uma enzima. Com a extremidade coberta, as ligações cruzadas que mantêm a parede bacteriana unida não se podem formar, e a parede cede sob a sua própria pressão.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Bacteriemia e endocardite por MRSA

A vancomycin tem sido o comparador padrão em praticamente todos os ensaios em MRSA desde a década de 1980. O daptomycin foi não inferior à vancomycin com gentamicina (Fowler 2006, NEJM). O linezolid não foi superior na bacteriemia. A associação adjuvante com um β-lactâmico antiestafilocócico encurtou a bacteriemia mas aumentou a lesão renal no CAMERA2 (Tong 2020, JAMA). As taxas de falência da vancomycin aumentam quando a MIC se aproxima de 2 mg/L, e a administração guiada pela AUC é agora recomendada em vez da administração guiada apenas pelo vale (Rybak 2020, Am J Health Syst Pharm — orientação de consenso). [1][2][3]

Infeções da pele e das estruturas cutâneas

O dalbavancin (DISCOVER 1 e 2, 1,312 doentes; Boucher 2014, NEJM) e o oritavancin (SOLO I e II, 1,987 doentes; Corey 2014, NEJM) foram, cada um, não inferiores a 7–10 dias de vancomycin duas vezes por dia, com uma ou duas doses. O telavancin foi não inferior à vancomycin (ensaios ATLAS; Stryjewski 2008, Clin Infect Dis). [4][5]

Pneumonia adquirida no hospital e associada ao ventilador

O telavancin foi não inferior à vancomycin (ATTAIN; Rubinstein 2011, Clin Infect Dis), mas com maior mortalidade em doentes com compromisso renal preexistente, o que levou a uma indicação restrita. O linezolid mostrou uma taxa de sucesso clínico superior à da vancomycin na pneumonia por MRSA no ZEPHyR (Wunderink 2012, Clin Infect Dis), embora a mortalidade tenha sido igual. [6][8]

Infeção por Clostridioides difficile (vancomycin oral)

A vancomycin oral foi superior ao metronidazol na infeção grave (Zar 2007, Clin Infect Dis) e é uma opção de primeira linha nas orientações, a par da fidaxomicina. O fármaco permanece no lúmen intestinal, e é precisamente esse o objetivo. [7]

Osteomielite e infeção de prótese articular

O dalbavancin tem apoio observacional e de pequenos estudos aleatorizados na infeção óssea e articular (Rappo 2019, Open Forum Infect Dis) e é amplamente usado off-label para este fim.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

A nefrotoxicidade é o principal problema da vancomycin: lesão renal aguda em cerca de 5–15% dos tratamentos, aumentando acentuadamente com valores de vale acima de 15–20 mg/L, com coterapia com piperacilina-tazobactam, com aminoglicosídeos e na doença crítica. Reação à perfusão de vancomycin (antes chamada "síndrome do homem vermelho"): rubor, prurido e hipotensão por libertação de histamina quando a perfusão é demasiado rápida; prevenida perfundindo durante pelo menos 60 minutos. A ototoxicidade é rara com as preparações modernas. Neutropenia e trombocitopenia com tratamentos prolongados; febre medicamentosa; DRESS e dermatose bolhosa por IgA linear são raras mas documentadas. A teicoplanin causa menos lesão renal, mas mais febre medicamentosa e erupção cutânea. Dalbavancin e oritavancin: náuseas, cefaleias, reações à perfusão; o oritavancin prolonga artificialmente os tempos de coagulação laboratoriais (aPTT, PT/INR) até 5 dias ao ligar-se aos reagentes fosfolipídicos, pelo que a monitorização da heparina pelo aPTT não é fiável. Telavancin: alteração do paladar, urina espumosa, nefrotoxicidade, prolongamento do QT e uma advertência em caixa contra o uso na gravidez com base em dados de desenvolvimento em animais.

Reportado pela comunidade

nenhum documentado.

Teórico. seleção de VRE e de S. aureus com sensibilidade intermédia à vancomycin com o uso generalizado.

Interações. nefrotoxicidade aditiva com aminoglicosídeos, piperacilina-tazobactam, anfotericina B, AINE, contraste e ciclosporina; ototoxicidade aditiva com diuréticos da ansa e aminoglicosídeos; o oritavancin interfere com os testes de coagulação, inibe o CYP2C9/2C19 e induz moderadamente o CYP3A4, com uma advertência relativa à varfarina.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

De acordo com as orientações e os folhetos:

Marcador	Porque é vigiado
Níveis séricos de vancomycin (AUC/MIC ou vale)	a ferramenta central de monitorização; o consenso atual aponta para uma AUC/MIC de 400–600 na infeção grave por MRSA, usando software bayesiano quando disponível.
Creatinina sérica e TFGe	na avaliação de base e pelo menos duas vezes por semana durante a vancomycin intravenosa, com maior frequência na doença crítica.
Hemograma completo	neutropenia e trombocitopenia com tratamentos de mais de cerca de uma semana.
Hemoculturas	repetidas até à negativação na bacteriemia.
Audiometria	apenas em terapêutica prolongada com doses elevadas ou com outros fármacos ototóxicos.
Testes de coagulação	não fiáveis até 5 dias após o oritavancin; relevante se a heparina estiver a ser monitorizada.
Níveis de vale da teicoplanin	na infeção profunda, com alvo de 20–40 mg/L †.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Produtos de farmácia hospitalar. Os frascos de vancomycin (500 mg a 10 g) são reconstituídos com água estéril e diluídos para 5 mg/mL ou menos, para perfusão durante pelo menos 60 minutos, ou mais tempo para doses acima de 1 g; alguns centros usam perfusão contínua. Os lipoglicopéptidos são reconstituídos e diluídos em dextrose a 5% (o oritavancin não deve ser misturado com soro fisiológico) e perfundidos durante 30 minutos (dalbavancin) a 3 horas (oritavancin). A vancomycin oral é administrada em cápsulas ou numa solução preparada pela farmácia. A calculadora não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Comparada diretamente com daptomycin, linezolid, ceftarolina e tedizolid. Associada a rifampicina ou gentamicina em infeções de dispositivos, e a β-lactâmicos em ensaios na bacteriemia por MRSA. Antimicrobianos peptídicos relacionados: daptomycin, polimixinas, bacitracin, gramicidin e as equinocandinas (perfil #226) para fungos.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	Vancomycin aprovada pela FDA (1958, muitos genéricos; cápsulas orais para C. difficile). Dalbavancin (2014), oritavancin (2014; formulação Kimyrsa de uma hora em 2021) e telavancin (2009) aprovados. Teicoplanin nunca aprovada
União Europeia	Vancomycin e teicoplanin autorizadas (teicoplanin a nível nacional desde 1988). Dalbavancin (Xydalba) autorizado pela EMA em 2015. Oritavancin autorizado em 2015, com a autorização de introdução no mercado mais tarde retirada pela empresa †. Autorização do telavancin retirada em 2018 †
Reino Unido	Vancomycin, teicoplanin e dalbavancin licenciados pela MHRA
Austrália	Vancomycin e teicoplanin registadas na TGA. Dalbavancin †; oritavancin e telavancin não registados †
África do Sul	Vancomycin e teicoplanin registadas na SAHPRA. Lipoglicopéptidos †
Desporto (WADA)	Não proibido

8Questões em aberto

A administração guiada pela AUC é realmente superior à guiada pelo vale em termos de resultados, ou apenas na redução da lesão renal?
Se os lipoglicopéptidos em dose única podem substituir com segurança semanas de terapêutica intravenosa na infeção óssea, articular e endovascular; estão em curso ECA.
O significado clínico do "MIC creep" em S. aureus, e quando abandonar a vancomycin por uma alternativa.

9Referências

1Rybak MJ et al. (2020). Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review. Am J Health Syst Pharm. PubMed
2Fowler VG Jr et al. (2006). Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. NEJM. PubMed · DOI
3Tong SYC et al. (2020). Effect of vancomycin or daptomycin with vs without an antistaphylococcal β-lactam on mortality, bacteremia, relapse, or treatment failure in patients with MRSA bacteremia (CAMERA2). JAMA. PubMed · DOI
4Boucher HW et al. (2014). Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection (DISCOVER 1 and 2). NEJM. PubMed · DOI
5Corey GR et al. (2014). Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infections (SOLO I). NEJM. PubMed · DOI
6Rubinstein E et al. (2011). Telavancin versus vancomycin for hospital-acquired pneumonia due to Gram-positive pathogens (ATTAIN). Clin Infect Dis. PubMed · DOI
7Zar FA et al. (2007). A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
8Wunderink RG et al. (2012). Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study (ZEPHyR). Clin Infect Dis. PubMed · DOI
9Levine DP (2006). Vancomycin: a history. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
10Zeng D et al. (2016). Approved glycopeptide antibacterial drugs: mechanism of action and resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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