RPB

Substance P

SP; ein Tachykinin, kodiert vom TAC1-Gen (Präprotachykinin A) zusammen mit Neurokinin A; sein Rezeptor ist NK1 (TACR1)

Kognition & Neuro
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1Was es ist

Substanz P ist eines der am längsten benannten bioaktiven Peptide: von Euler und Gaddum beschrieben 1931 eine nicht identifizierte aktive „Substanz“ in Hirn- und Darmextrakten (das P stand für Pulver), und es dauerte vierzig Jahre, sie zu sequenzieren.

Es ist ein körpereigenes Peptid, und seine Aufgabe ist es, zu signalisieren, dass etwas nicht stimmt. Aus den zentralen Endigungen sensorischer Nerven freigesetzt, leitet es Schmerz — besonders anhaltenden, entzündlichen Schmerz — an das Rückenmark weiter. Aus den peripheren Endigungen derselben Nerven freigesetzt, erweitert es lokale Gefäße, macht sie durchlässig und rekrutiert Mastzellen, was die Rötung, Schwellung und den Juckreiz der neurogenen Entzündung hervorruft. Im Hirnstamm treibt es das Erbrechen an. Im Gehirn allgemein wurde es mit Stimmung und Stress in Verbindung gebracht.

Entscheidend ist: Dies ist ein Profil über ein Molekül, von dem man nicht mehr haben möchte. Jedes erfolgreiche Arzneimittel in diesem Bereich ist ein NK1-Antagonist. Niemand gibt Substanz P therapeutisch, und niemand wendet sie bei sich selbst an. Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert, und die Pharmakologie liefert einen klaren Grund dafür — exogene Substanz P erzeugt Schmerz, Rötung und Juckreiz.

2Wie es vermutlich wirkt

Bindet NK1, einen Gq-gekoppelten Rezeptor, und erhöht das intrazelluläre Kalzium; Neurokinin A und B bevorzugen NK2 und NK3.
Spinale Nozizeption. wird aus C-Faser-Endigungen im Hinterhorn freigesetzt und trägt zur zentralen Sensibilisierung und zum Wind-up bei. NK1-exprimierende Hinterhornneuronen sind für einige Formen der Hyperalgesie unerlässlich.
Neurogene Entzündung. die periphere Freisetzung bewirkt Vasodilatation, Plasmaextravasation und Mastzelldegranulation, wobei die Histaminfreisetzung den Juckreiz verstärkt.
Erbrechen. NK1-Rezeptoren im Nucleus tractus solitarii und in der Area postrema vermitteln die verzögerte Phase des chemotherapieinduzierten Erbrechens — die Grundlage der zugelassenen Antagonisten.
Immunmodulation. NK1-Rezeptoren auf Makrophagen, Lymphozyten und Mastzellen verbinden Nerven- und Immunsystem.
Zentral. mit Stressreaktionen, Angst und Depression in Verbindung gebracht, was ein enormes und letztlich enttäuschendes Arzneimittelprogramm antrieb.
Abbau durch ACE. bedeutet, dass ACE-Hemmer die lokale Substanz P erhöhen, was die führende Erklärung für den ACE-Hemmer-Husten und Teil der Erklärung für das Angioödem ist.
Substanz P, aus sensiblen Nervenendigungen freigesetzt, am NK1-Rezeptor. Gefäße neben der Endigung weiten sich und werden durchlässig, umliegende Nerven werden sensibilisiert – neurogene Entzündung –, während das Schmerzsignal nach zentral weitergeleitet wird.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

NK1-Antagonisten gegen chemotherapieinduzierte Übelkeit und Erbrechen

Der eine eindeutige klinische Erfolg dieses Signalwegs. Aprepitant, sein intravenöses Prodrug Fosaprepitant, Rolapitant und Netupitant (kombiniert mit Palonosetron als NEPA) sind zugelassen und Standardbestandteile antiemetischer Schemata bei hoch emetogener Chemotherapie, zusätzlich zu einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason. Große randomisierte Studien belegten verbesserte Raten vollständigen Ansprechens, besonders in der verzögerten Phase (Hesketh 2003, J Clin Oncol; Poli-Bigelli 2003, Cancer; sowie die Zulassungsprogramme der späteren Wirkstoffe). [3]
Bewertet A (negative)

NK1-Antagonisten bei Depression und Angst

Ein frühes Phase-2-Ergebnis mit Aprepitant bei Major Depression (Kramer 1998, Science) löste enorme Begeisterung aus. Es ließ sich nicht replizieren: Mehrere große randomisierte Studien mit Aprepitant und anderen NK1-Antagonisten bei Major Depression scheiterten, und die Indikation wurde aufgegeben. Dies ist eine der meistzitierten Warngeschichten in der Entwicklung von ZNS-Arzneimitteln. [4]
Bewertet A (negative)

NK1-Antagonisten gegen Schmerzen

Trotz eines äußerst starken präklinischen Arguments für Substanz P bei der Nozizeption scheiterten NK1-Antagonisten in Humanstudien bei mehreren Schmerzerkrankungen durchweg als Analgetika. Die Diskrepanz zwischen der Tierliteratur zu Schmerz und den Humanstudien ist bis heute nicht vollständig erklärt — die Redundanz der nozizeptiven Signalgebung ist die übliche Erklärung.
Bewertet A/B (mostly negative)

NK1-Antagonisten bei chronischem Pruritus

Serlopitant und Aprepitant zeigten in kleinen Studien zu chronischem Juckreiz und Prurigo nodularis vielversprechende Ergebnisse, doch das Phase-3-Programm von Serlopitant bei Prurigo nodularis und chronischem Pruritus erreichte seine Endpunkte nicht, und die Entwicklung wurde eingestellt †.

Physiologie von Substanz P beim Menschen

Eine intradermale Injektion erzeugt reproduzierbar eine Quaddel- und Rötungsreaktion; eine intraarterielle Infusion bewirkt Vasodilatation. Dies sind kontrollierte Humanexperimente zur Untersuchung der neurogenen Entzündung, keine Behandlungen.
Bewertet A (by proxy)

Capsaicin und Depletion von Substanz P

Hochkonzentriertes topisches Capsaicin (zugelassen bei neuropathischen Schmerzen) wirkt teilweise, indem es Substanz-P-haltige C-Fasern funktionell ausschaltet — eine zugelassene Therapie, die die Substanz-P-Signalgebung entfernt, statt sie hinzuzufügen.
Bewertet C/D

Wundheilung, Arthritis, CED, Migräne

Substanz P taucht in Tiermodellen all dieser Erkrankungen auf. Nichts davon hat zu einer Behandlung am Menschen geführt, die auf der Gabe des Peptids beruht.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (das Peptid). Exogene Substanz P erzeugt Schmerz, Brennen, Juckreiz, Rötung, Vasodilatation und systemisch Hypotonie und Flush. Mit anderen Worten: Ihre Nebenwirkungen sind ihre Wirkungen.

Literatur (NK1-Antagonisten, zur Einordnung). Aprepitant und verwandte Arzneimittel verursachen Müdigkeit, Schluckauf, Verstopfung und Kopfschmerzen; Aprepitant ist ein mäßiger CYP3A4-Hemmer und interagiert mit Dexamethason, bestimmten Chemotherapeutika, Warfarin und hormonellen Verhütungsmitteln — ein wirklich wichtiges Interaktionsspektrum. Rolapitant hemmt CYP2D6.

Aus der Community

Keine für das Peptid. Wird nicht eigenständig angewendet.

Theoretisch. Jede anhaltende Steigerung der Substanz-P-Signalgebung würde erwartungsgemäß Schmerz, Juckreiz und Entzündung verstärken. Es gibt keine plausible Begründung für eine exogene Gabe außerhalb eines Laborexperiments.

Wechselwirkungen. ACE-Hemmer und Neprilysin-Hemmer (Sacubitril) verringern den Abbau von Substanz P und erhöhen so die lokalen Spiegel — der Mechanismus hinter dem ACE-Hemmer-Husten und ein Faktor für das Angioödemrisiko.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Es gibt kein Protokoll zur Gabe dieses Peptids außerhalb der experimentellen Physiologie. In der experimentellen und klinischen Humanforschung sind die relevanten Messgrößen:

MarkerWarum er beobachtet wird
Lokale Rötungsfläche und Quaddeldurchmesserdie standardmäßige quantitative Messgröße für intradermale Substanz P, gemessen per Laser-Doppler oder Planimetrie.
Blutdrucksystemische Substanz P ist ein Vasodilatator.
Validierte Schmerz- und Juckreizskalen (NRS, VAS, 5-D itch)die Endpunkte in den Studien mit NK1-Antagonisten.
Substanz P in Plasma oder GewebeForschungsassays; die Spiegel werden bei Fibromyalgie und einigen chronischen Schmerzzuständen als verändert berichtet, aber die Assays sind unzuverlässig, und dies ist kein klinischer Test.
Für alle, die klinisch einen NK1-Antagonisten erhalten: Es ist keine routinemäßige Blutüberwachung vorgeschrieben, aber CYP3A4-Interaktionen machen eine Überprüfung der Medikation zum relevanten Sicherheitsschritt

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Als Verbraucherpraxis nicht zutreffend. Substanz P in Forschungsqualität wird als sterile Lösung zur intradermalen oder intraarteriellen Gabe in der experimentellen Humanphysiologie zubereitet, in Mengen, die gerade eine lokale Reaktion hervorrufen, und wird innerhalb von Minuten abgebaut. Es gibt kein Fläschchenformat, keine Praxis in der Community und keine Rechner-Voreinstellung. Für die zugelassenen NK1-Antagonisten richten sich Formulierung und Handhabung nach ihren Produktinformationen (orale Kapseln, orale Suspension, intravenöse Infusion), und diese sind verschreibungspflichtige Arzneimittel, keine Forschungssubstanzen.

6Häufig zusammen untersucht mit

CGRP (#159 — das andere wichtige sensorische Neuropeptid, aus denselben Nervenfasern mitfreigesetzt, mit der gegenteiligen Geschichte in der Arzneimittelentwicklung), Capsaicin/TRPV1-Wirkstoffe, 5-HT3-Antagonisten im antiemetischen Kontext.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenDas Peptid: nicht von der FDA zugelassen, nur zu Forschungszwecken. Die NK1-Antagonisten Aprepitant (Emend), Fosaprepitant, Rolapitant (Varubi) und Netupitant/Palonosetron (Akynzeo) sind von der FDA gegen chemotherapieinduzierte Übelkeit und Erbrechen zugelassen
Europäische UnionGleiches Muster: Peptid nicht zugelassen; Aprepitant, Fosaprepitant und Netupitant/Palonosetron sind von der EMA zugelassen. Der EU-Status von Rolapitant sollte geprüft werden †
Vereinigtes KönigreichPeptid nicht zugelassen; NK1-Antagonisten von der MHRA zugelassen, verschreibungspflichtig
AustralienPeptid nicht zugelassen; Aprepitant und Fosaprepitant bei der TGA registriert
SüdafrikaPeptid nicht registriert; die Verfügbarkeit von Aprepitant sollte bei der SAHPRA bestätigt werden †
SportSubstanz P ist von der WADA nicht gelistet. NK1-Antagonisten sind nicht verboten. Als nicht zugelassenes Peptid fiele exogene Substanz P bei Anwendung unter S0

8Offene Fragen

  • Warum scheiterte ein so starkes präklinisches Argument für Substanz P bei Schmerz in Analgetikastudien am Menschen so vollständig?
  • Spielt der NK1-Signalweg bei chronischem Juckreiz eine echte Rolle, angesichts der gemischten Phase-2- und negativen Phase-3-Ergebnisse?
  • Was erklärt die eine positive Depressionsstudie, die sich nie replizieren ließ?
  • Ist eine erhöhte Substanz P bei Erkrankungen wie Fibromyalgie ursächlich oder nebensächlich?

9Quellen

  1. 1von Euler US, Gaddum JH (1931). An unidentified depressor substance in certain tissue extracts. J Physiol. PubMed
  2. 2Chang MM, Leeman SE, Niall HD (1971). Amino-acid sequence of substance P. Nat New Biol. PubMed · DOI
  3. 3Hesketh PJ et al. (2003). The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol. PubMed
  4. 4Kramer MS et al. (1998). Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science. PubMed · DOI
  5. 5Keller M et al. (2006). Lack of efficacy of the substance P (neurokinin-1 receptor) antagonist aprepitant in the treatment of major depressive disorder. Biol Psychiatry. PubMed · DOI
  6. 6Hill R (2000). NK1 (substance P) receptor antagonists — why are they not analgesic in humans? Trends Pharmacol Sci. PubMed · DOI
  7. 7Mashaghi A et al. (2016). Neuropeptide substance P and the immune response. Cell Mol Life Sci. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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