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Nafarelin

Synarel, Synarela, nafarelin acetate, RS-94991; [D-Nal(2)6]-GnRH

Sexualgesundheit, Hormone & Signalwege
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Hinweis zu diesem Profil. Nafarelin ist in den meisten Ländern ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel (ein Nasenspray), keine reine Forschungssubstanz. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft. Die Anwendung außerhalb einer Verschreibung birgt die unten besprochenen Risiken einer anhaltenden Hormonsuppression.

1Was es ist

Nafarelin ist wie leuprolide und triptorelin ein GnRH-Agonist, wird aber als Nasenspray statt als Injektion gegeben. Die ungewöhnliche Aminosäure an Position 6 (ein Naphthylalanin) macht es etwa 200-mal stärker wirksam als natürliches GnRH, wodurch ein nasaler Applikationsweg mit nur ~3% Resorption funktioniert. Es wurde von Syntex entwickelt und 1990 für Endometriose zugelassen, später für die zentrale Pubertas praecox und in mehreren Ländern für die Unterdrückung der Hypophyse vor einer IVF. Wegen der kurzen ist eine zweimal tägliche Dosierung nötig, und das Muster aus "Flare" und Suppression ist dasselbe wie bei injizierbaren .

2Wie es vermutlich wirkt

Tage 1–14: LH, FSH und Östradiol steigen an (Flare), was Endometriose-Symptome vorübergehend verschlechtern oder eine Abbruchblutung auslösen kann.
Ab etwa Woche 3–4: Die Rezeptoren sind desensibilisiert, die Gonadotropine fallen, und Östradiol sinkt auf postmenopausale Werte (typischerweise <30 pg/mL), wodurch eine reversible "medikamentöse Menopause" entsteht, die östrogenabhängiges Endometriosegewebe aushungert.
Bei Kindern mit CPP hält derselbe Mechanismus das Fortschreiten der Pubertät an und verlangsamt die Zunahme des Knochenalters.
Alles bildet sich innerhalb von 4–8 Wochen nach dem Absetzen zurück, wobei der Eisprung meist innerhalb von zwei Monaten wiederkehrt.
Ein nasal verabreichter GnRH-Agonist. Die kontinuierliche Rezeptorstimulation löst zunächst einen Flare von LH und Sexualhormonen aus, reguliert dann die Hypophyse herunter und unterdrückt Eierstock oder Hoden.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Endometriose

In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 213 Frauen entsprach nafarelin 400 oder 800 µg/day über sechs Monate dem oralen danazol bei der Verringerung laparoskopischer Krankheitsscores und der Schmerzen, mit weniger androgenen Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, Akne, fettige Haut), aber mehr Hitzewallungen (Henzl 1988, NEJM). Drei Monate Behandlung linderten die Schmerzen in einem randomisierten Vergleich ebenso gut wie sechs, mit weniger Knochenverlust (Hornstein 1995, Fertil Steril). Ein Wiederauftreten der Schmerzen nach dem Absetzen ist häufig (etwa die Hälfte innerhalb von 5 Jahren, Klassendaten). [1][2]

Zentrale Pubertas praecox

Offene Studien, die der Zulassung zugrunde lagen, zeigten eine Suppression von LH, FSH und Sexualsteroiden auf präpubertäre Werte und eine Verlangsamung der Zunahme des Knochenalters; die meisten Kinder benötigten die Dosis von 1,600 µg/day und manche 1,800 µg/day. Die Adhärenz bei acht täglichen Sprühstößen ist gegenüber Depot-Injektionen eine anerkannte Einschränkung.
Bewertet A (class)

IVF-Down-Regulation der Hypophyse

Nafarelin 400 µg zweimal täglich ist im Vereinigten Königreich und in Europa eine zugelassene Option im langen Protokoll. Vergleichsstudien mit buserelin und leuprolide zeigen ähnliche Schwangerschaftsraten (Klassenevidenz; zu Vergleichen von und Antagonisten siehe Al-Inany 2016, Cochrane). [4]

Uterusmyome, Hirsutismus/PCOS, prämenstruelles Syndrom

Kleine Studien in den späten 1980er und 1990er Jahren; für diese Anwendungen nicht zugelassen.

Pharmakologie

Chrisp & Goa (1990, Drugs) geben einen Überblick über Daten zu Dosis-Wirkung, nasaler Resorption und Verträglichkeit. [3]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Häufig (Literatur; Dosierung bei Endometriose). Hitzewallungen (~90%), verminderte Libido (~22%), vaginale Trockenheit (~19%), Kopfschmerzen (~19%), emotionale Labilität (~15%), Akne (~13%, meist früh), Myalgie (~10%), verkleinerte Brust (~10%), Reizung der Nase (~10%), Schlaflosigkeit, Ödeme, Gewichtsveränderung. Bei CPP: Akne, vorübergehende vaginale Blutung oder Brustvergrößerung während des Flare, Hitzewallungen, Körpergeruch, Seborrhö.

Schwerwiegend / Warnhinweise. Vergrößerung von Ovarialzysten in den ersten zwei Monaten (selten ein Eingreifen erforderlich); Hypophysenapoplexie (selten, Klasseneffekt); Überempfindlichkeit (Brustschmerzen, Dyspnoe, Hautausschlag, Juckreiz — selten); Pseudotumor cerebri/idiopathische intrakranielle Hypertonie, bei Kindern mit der Klasse der GnRH-Agonisten berichtet (Aktualisierung der Fachinformation 2022); Depression und Stimmungsänderung. Kontraindiziert in Schwangerschaft, Stillzeit und bei nicht abgeklärter abnormer vaginaler Blutung.

Aus der Community

minimal; gelegentlich berichten Patientinnen über anhaltende Reizung der Nase und dass eine Rhinitis die Dosierung umständlich macht.

Knochen. die Fachinformation berichtet nach sechs Monaten durchschnittliche Verluste von etwa 8.7% der trabekulären Knochendichte der Wirbel und 4.3% der gesamten Wirbelknochenmasse (quantitative CT), mit teilweiser Erholung sechs Monate nach dem Absetzen; eine erneute Behandlung wird aus diesem Grund nicht empfohlen.

Wechselwirkungen. nasale Abschwellungssprays sollten mindestens zwei Stunden nach nafarelin angewendet werden, da sie die Resorption verringern können; eine Rhinitis selbst verändert die Resorption nicht wesentlich. Hormonelle Kontrazeption beeinträchtigt die Beurteilung der Wirksamkeit, und man sollte sich nicht gleichzeitig darauf verlassen (eine Barrieremethode wird empfohlen). Es werden keine CYP-Wechselwirkungen erwartet.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Nach Fachinformation und gynäkologischer/pädiatrischer Praxis:

MarkerWarum er beobachtet wird
Östradiolbestätigt die Suppression (<30–40 pg/mL) nach dem ersten Monat; ein dauerhaft höherer Wert deutet auf schlechte nasale Resorption oder mangelnde Adhärenz hin.
LH und FSHfallen nach dem Flare; bei CPP bestätigt ein GnRH-stimulierter LH-Test die Suppression.
Knochenmineraldichte (DEXA)vor der Behandlung, wenn Risikofaktoren bestehen, und nach sechs Monaten; die Hauptkosten der Therapie.
Schwangerschaftstestvor Beginn; nafarelin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Becken-Ultraschallzu Beginn und wenn die Schmerzen in den ersten zwei Monaten zunehmen (Ovarialzysten).
Wachstumsgeschwindigkeit, Knochenalter, Tanner-Stadien (Kinder)die Ergebnisse bei CPP.
Screening der Stimmungemotionale Labilität und Depression sind häufig genug, um sie zu verfolgen.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Wird als Dosier-Nasenspray (2 mg/mL, 200 µg pro Sprühstoß) geliefert, das vor der ersten Anwendung vorbereitet (Priming) werden muss. Die Dosen werden in Sprühstößen gezählt, nicht in Volumina, und der Wechsel der Nasenlöcher ist Teil der Anweisung der Fachinformation. Der Rechner ist nicht anwendbar.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

Leuprolide und triptorelin (injizierbare Agonisten, dieser Stapel), danazol (historisches Vergleichspräparat, kein Peptid), norethisterone oder tibolone als "Add-back" (Knochenschutz), cetrorelix und ganirelix (Antagonisten als Alternativen bei IVF).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenVon der FDA zugelassen (Synarel) für Endometriose und zentrale Pubertas praecox; Anwendung bei IVF Off-Label
Europäische UnionNational zugelassen (Synarel, Synarela) für Endometriose und in mehreren Ländern für die Desensibilisierung der Hypophyse vor einer IVF; CPP in einigen Märkten
Vereinigtes KönigreichVon der MHRA zugelassen (Synarel) für Endometriose und Programme der kontrollierten ovariellen Stimulation; verschreibungspflichtig
AustralienVon der TGA zugelassen (Synarel); S4
SüdafrikaRegistrierungsstatus †
SportWADA S2: GnRH und seine Analoga, einschließlich nafarelin, sind bei Männern verboten

8Offene Fragen

  • Ob eine Add-back-Therapie bei nasalen sichere Kuren über sechs Monate hinaus erlaubt, wie sie es bei Depot-leuprolide tut.
  • Langzeitergebnisse für den Knochen nach wiederholten Kuren.
  • Adhärenzbereinigte Wirksamkeit bei CPP im Vergleich zu Depot-Injektionen.

9Quellen

  1. 1Henzl MR et al. (1988). Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis: a multicenter double-blind comparative clinical trial. N Engl J Med. PubMed · DOI
  2. 2Hornstein MD et al. (1995). Prospective randomized double-blind trial of 3 versus 6 months of nafarelin therapy for endometriosis associated pelvic pain. Fertil Steril. PubMed
  3. 3Chrisp P, Goa KL (1990). Nafarelin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and clinical potential in sex hormone-related conditions. Drugs. PubMed · DOI
  4. 4Al-Inany HG et al. (2016). Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. PubMed · DOI
  5. 5Synarel prescribing information (US label) and SmPC (UK), current versions. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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