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Cyclosporine

Ciclosporin (INN), Cyclosporin A, CsA; Marken Sandimmune, Sandimmun, Neoral, Gengraf (systemisch), Restasis, Cequa, Ikervis, Verkazia, Vevye (Augentropfen)

Immunsystem & Bioregulatoren
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Hinweis zu diesem Profil. Cyclosporine ist ein zugelassenes, starkes Immunsuppressivum, das überwiegend bei Organtransplantationen und schweren Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, mit Augentropfen-Varianten gegen trockene Augen. Chemisch ist es ein Peptid, hat aber in der Art seiner Anwendung nichts mit den auf dieser Website besprochenen Forschungspeptiden gemein. Es gibt keine Verwendung in Eigenregie, und eine solche wäre gefährlich; diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft und die Anforderungen an die Überwachung.

1Was es ist

Cyclosporine wurde 1970 in einer Bodenprobe aus Norwegen von Sandoz-Wissenschaftlern entdeckt, die Pilze auf Antibiotika untersuchten; Jean-François Borel zeigte, dass es die Immunität unterdrückt, ohne Zellen abzutöten. Das Team um Roy Calne in Cambridge setzte es ab 1978 bei Nierentransplantierten ein, und es veränderte die Transplantationsmedizin grundlegend: Das Ein-Jahres-Überleben von Nierentransplantaten stieg von etwa 50% auf 80–90%, und Herz- und Lebertransplantationen wurden zur Routine. Die FDA ließ es 1983 zu.

Chemisch ist es ein Ring aus 11 Aminosäuren, doch anders als die Peptide, die die meisten Leserinnen und Leser dieser Website kennen, wird es nicht an einem Ribosom gebildet, mehrere seiner Reste sind methyliert, und es löst sich in Fett statt in Wasser. Deshalb kann es geschluckt werden und übersteht die Verdauung, und deshalb ist auch seine Resorption unberechenbar — die Mikroemulsionsformulierung (Neoral, 1995) wurde entwickelt, um dies zu beheben, und die beiden Formulierungen sind nicht Milligramm für Milligramm austauschbar. Cyclosporine ist hier als chemisch begründetes zyklisches Peptid aufgeführt, nach dem gesucht wird; es sollte nicht als Forschungssubstanz verstanden werden.

2Wie es vermutlich wirkt

In T-Lymphozyten bindet es an Cyclophilin A. Der Cyclosporin-Cyclophilin-Komplex bindet und hemmt Calcineurin, eine Phosphatase, die normalerweise den Transkriptionsfaktor NFAT in den Zellkern gelangen lässt.
Ohne NFAT bleiben die Gene für IL-2, IL-4, Interferon-γ und andere Zytokine abgeschaltet, sodass T-Helferzellen nicht aktiviert und zytotoxische T-Zellen nicht rekrutiert werden. B-Zellen und die angeborene Immunität bleiben relativ verschont.
Derselbe Calcineurin-Signalweg ist in Nierentubulus- und Gefäßzellen aktiv; darauf beruhen seine charakteristische Nierentoxizität und der Bluthochdruck.
Am Auge verringert es die T-Zell-Infiltration von Tränendrüse und Bindehaut und steigert über Monate die Tränenproduktion (das trockene Auge ist zum Teil entzündlich bedingt).
Es bindet außerdem an Cyclophilin D in den Mitochondrien und blockiert die mitochondriale Permeabilitäts-Transitionspore — der Grund, warum es als kardioprotektives Medikament beim Herzinfarkt getestet wurde (in großen Studien negativ, siehe unten).
Cyclosporine bindet zuerst an Cyclophilin, und erst dieser Komplex blockiert Calcineurin. Ohne Calcineurin gelangt der Transkriptionsfaktor NFAT nie in den Zellkern, sodass kein IL-2 gebildet wird und die T-Zell-Antwort gar nicht erst in Gang kommt.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Vorbeugung der Organabstoßung

Zwei frühe etablierten es: Die European Multicentre Trial (n=232) und die Canadian Multicentre Transplant Study (n=209) zeigten beide ein deutlich besseres Ein-Jahres-Überleben von Nierentransplantaten unter cyclosporine als unter Azathioprin-basierten Schemata (European Multicentre Trial Group 1983, Lancet; Canadian Multicentre Transplant Study Group 1983, NEJM). Später wurde es zum Vergleich, gegenüber dem Tacrolimus weniger akute Abstoßungen zeigte (Pirsch 1997, Transplantation; Webster 2005, BMJ-Metaanalyse), und Tacrolimus ist heute in den meisten Zentren der Calcineurin-Inhibitor der ersten Wahl. [3][4][8]

Psoriasis

Dosisfindungs-RCTs zeigten bei den meisten Patienten unter 3–5 mg/kg/Tag eine Abheilung innerhalb von 8–12 Wochen (Ellis 1991, NEJM). Leitlinien begrenzen kontinuierliche Behandlungszyklen wegen kumulativer Nierenschäden auf 1–2 Jahre. [5]

Rheumatoide Arthritis

RCTs zeigten einen Nutzen allein und in Kombination mit Methotrexat (Tugwell 1995, NEJM); weitgehend durch Biologika abgelöst.
Bewertet A/B

Atopische Dermatitis, nephrotisches Syndrom, akute schwere Colitis ulcerosa, Uveitis, aplastische Anämie

Systematische Übersichten stützen die kurzfristige Anwendung bei schwerer atopischer Dermatitis (Schmitt 2007, J Eur Acad Dermatol Venereol); RCTs zeigen Wirksamkeit als Rescue-Therapie bei steroidrefraktärer Colitis ulcerosa (Lichtiger 1994, NEJM) und beim steroidabhängigen nephrotischen Syndrom; bei aplastischer Anämie ist die Kombination mit Antithymozytenglobulin Standard. Mehrere davon sind in den USA off-label, in Europa aber zugelassen. [6]

Trockenes Auge (topisch)

Zwei 6-monatige Phase-3-Studien mit 0.05%iger Emulsion (n=877) zeigten erhöhte Schirmer-Werte und eine verringerte Hornhautanfärbung (Sall 2000, Ophthalmology); 0.1% (Ikervis) und 0.09% (Cequa) werden durch ähnliche Studien gestützt. [7]
Bewertet A (negative)

Kardioprotektion beim Herzinfarkt

Nach vielversprechenden kleinen Studien (Piot 2008, NEJM) fand die CIRCUS-Studie (n=970) durch eine einzelne IV-Dosis vor der PCI keine Verringerung der Infarktgröße oder klinischer Ereignisse (Cung 2015, NEJM). [9]

Verwendung in der Community / in Eigenregie

Praktisch keine dokumentiert. Gelegentliche Online-Diskussionen über topisches cyclosporine bei Haarausfall (gestützt auf eine Zellstudie von 2018 zu einem mit cyclosporine verwandten WNT-Mechanismus) haben keine Daten am Menschen.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Nephrotoxizität (akute, reversible Vasokonstriktion und chronische, irreversible Fibrose — das wichtigste dosislimitierende Problem); Hypertonie bei bis zur Hälfte der Transplantierten; Tremor, Kopfschmerzen, Parästhesien; Hirsutismus und Zahnfleischwucherung (kosmetisch, aber häufig); Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie und Gicht, Hyperlipidämie, erhöhte Glucose; Hepatotoxizität; schwere Infektionen (CMV, BK-Virus, Pneumocystis) infolge der Immunsuppression; erhöhtes Malignomrisiko, insbesondere Hautkrebs und Lymphome, abhängig von Dauer und Intensität der Anwendung; selten posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom und thrombotische Mikroangiopathie. Am Auge: Brennen beim Eintropfen (etwa 17%), Rötung, verschwommenes Sehen.

Aus der Community

keine; keine Verwendung in der Community.

Theoretisch. der Mechanismus über die mitochondriale Pore und die WNT-Effekte haben Forschungsinteresse geweckt, aber zu keiner Anwendung am Menschen geführt.

Wechselwirkungen. dies ist eines der wechselwirkungsanfälligsten Medikamente der Medizin. Es ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Die Spiegel werden erhöht (Toxizität) durch Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Grapefruitsaft und Ritonavir; gesenkt (Abstoßungsrisiko) durch Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und einige HIV-Medikamente. Cyclosporine selbst erhöht die Spiegel von Statinen (Myopathie), Colchicin, Dabigatran, Aliskiren und vielen anderen. Additive Nierentoxizität mit NSAR, Aminoglykosiden und Amphotericin. Lebendimpfstoffe werden vermieden.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Cyclosporine hat einen der intensivsten Überwachungspläne aller Medikamente; diese folgen der Fachinformation und den Leitlinien der Transplantationsmedizin/Dermatologie:

MarkerWarum er beobachtet wird
Cyclosporin-Konzentration im Vollblut (Talspiegel "C0" oder 2-Stunden-Wert nach der Dosis "C2")therapeutisches Drug Monitoring ist bei Transplantationen obligatorisch, weil Resorption und Metabolismus zwischen Personen um ein Mehrfaches schwanken; die Zielbereiche hängen vom Organ, der Zeit seit der Transplantation und der Begleitmedikation ab.
Serumkreatinin und eGFRdie zentrale Toxizität; ein anhaltender Anstieg um mehr als etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert führt zur Dosisreduktion (dermatologische Leitlinien).
BlutdruckHypertonie ist zu erwarten und wird behandelt; Calciumkanalblocker, die die Cyclosporin-Spiegel nicht erhöhen (Amlodipin, Nifedipin), werden bevorzugt.
Kalium und MagnesiumHyperkaliämie und Hypomagnesiämie sind häufig und können Arrhythmien oder Tremor verursachen.
Nüchternlipide, Glucose, Harnsäuremetabolische Effekte summieren sich über Monate.
Leberenzyme und BilirubinHepatotoxizität.
BlutbildInfektionen und Knochenmarkeffekte; in Kombinationsschemata.
Hautuntersuchung (jährlich oder häufiger)das Hautkrebsrisiko steigt mit der Dauer; Sonnenschutz wird empfohlen.
Virusüberwachung (CMV, EBV, BK) bei TransplantiertenStandardüberwachung unter Immunsuppression.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Außerhalb des Krankenhauses nur orale Darreichungsformen: Weichgelatinekapseln zu 10, 25, 50 und 100 mg (Neoral/Gengraf-Mikroemulsion; Sandimmune ist eine andere, nicht äquivalente Formulierung) und Lösung zum Einnehmen mit 100 mg/mL, die in Orangen- oder Apfelsaft (nicht Grapefruitsaft) in einem Glas-, nicht Plastikbecher verdünnt und sofort eingenommen wird. Die Dosen werden jeden Tag zu denselben Zeiten eingenommen, konsequent mit oder ohne Nahrung, da die Resorption schwankt. Die intravenöse Formulierung (Krankenhaus) enthält polyoxyethyliertes Rizinusöl und hat Anaphylaxien verursacht. Augentropfen sind Einzeldosis- oder Mehrdosen-Emulsionen; vor Gebrauch schütteln. Nicht zur Injektion zu Hause; der Rechner der Website ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Kortikosteroide, Mycophenolat, Azathioprin und Sirolimus/Everolimus in Transplantationsschemata; Tacrolimus als wichtigster Vergleich; Methotrexat (RA, Kombinationen bei Psoriasis); Antithymozytenglobulin (aplastische Anämie). Es gibt keine Kombinationen aus der Peptid-Community. Die verwandten Immunpeptide auf dieser Website — thymosin alpha-1 und thymalin (frühere Profile) — wirken in entgegengesetzter Richtung, als Immunstimulanzien, und wurden nie in Kombination untersucht.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenFDA-zugelassen: Sandimmune (1983), Neoral (1995), Gengraf und Generika für Transplantation, RA und Psoriasis; Restasis (2003), Cequa (2018) und Vevye (2023) zur Anwendung am Auge bei trockenem Auge. Boxed Warnings zu Immunsuppression, Infektion, Malignität, Nephrotoxizität und Hypertonie; Verordnung durch Fachärzte
Europäische UnionIn allen Mitgliedstaaten national zugelassen (Sandimmun, Sandimmun Neoral und Generika) für Transplantation, schwere Psoriasis, schwere atopische Dermatitis, RA, nephrotisches Syndrom, endogene Uveitis; Ikervis (2015) und Verkazia (2018) als zentral zugelassene Augentropfen
Vereinigtes KönigreichMHRA-zugelassen (gleiche Indikationen wie in der EU); Marken müssen namentlich verordnet werden, da sich die Formulierungen unterscheiden
AustralienTGA-registriert (Neoral, Sandimmun, Generika; Ikervis, Cequa)
SüdafrikaBei SAHPRA registriert (Sandimmun Neoral und Generika) †
SportVon der WADA nicht verboten

8Offene Fragen

  • Ob Schemata mit geringerer Exposition oder Calcineurin-sparende Schemata Transplantate erhalten und zugleich Nierenschäden begrenzen können; die langfristige Abwägung wird weiterhin optimiert.
  • Warum manche Patienten bei denselben Blutspiegeln, die andere vertragen, eine chronische Nephrotoxizität entwickeln; die Pharmakogenetik (CYP3A5, ABCB1) erklärt dies nur teilweise.
  • Ob topische oder lokale Darreichungssysteme die entzündungshemmende Wirkung an Haut und Haare bringen können, ohne systemische Exposition.

9Quellen

  1. 1Borel JF et al. (1976). Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions. PubMed · DOI
  2. 2Calne RY et al. (1978). Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3European Multicentre Trial Group (1983). Cyclosporin in cadaveric renal transplantation: one-year follow-up of a multicentre trial. Lancet. DOI
  4. 4Canadian Multicentre Transplant Study Group (1983). A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation. NEJM. PubMed
  5. 5Ellis CN et al. (1991). Cyclosporine for plaque-type psoriasis: results of a multidose, double-blind trial. NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Lichtiger S et al. (1994). Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Sall K et al. (2000). Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. Ophthalmology. PubMed · DOI
  8. 8Webster AC et al. (2005). Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ. PubMed · DOI
  9. 9Cung TT et al. (2015). Cyclosporine before PCI in patients with acute myocardial infarction (CIRCUS). NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Novartis. Neoral / Sandimmun Neoral prescribing information and Summary of Product Characteristics (current). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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