Tesofensine
NS2330；Tesomet（與 metoprolol 的固定劑量複方）
1這是什麼
Tesofensine 由丹麥公司 NeuroSearch 於 1990 年代末期開發，原用於治療阿茲海默症與帕金森氏症。這些試驗以失敗告終，但研究人員注意到受試者體重下降。NeuroSearch 遂將其轉向肥胖適應症，2008 年一項第 2 期試驗報告的減重幅度約為當時市面上任何肥胖藥物的兩倍。其後開發因財務與法規因素停滯多年；Saniona（另一家丹麥公司）取得該藥後，與當地合作夥伴 Medix 在墨西哥進行第 3 期試驗，並報告於 2020 年代初期獲得墨西哥法規核准 †。
在化學結構上，它與部分源自古柯鹼的研究化合物（苯基托烷類，phenyltropanes）同屬一族，但它與三種轉運體的結合親和力大致均衡，且起效緩慢、半衰期極長，因而削弱任何欣快效應。它不是肽，不是荷爾蒙類似物，也不是注射劑。之所以收錄於此，是因為它經由與肽相同的灰色市場管道販售，並被納入「減重組合」之中。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
第 3 期（Viking 計畫）
下視丘性肥胖與小胖威利症候群（Prader-Willi syndrome）（Tesomet）
阿茲海默症與帕金森氏症
與 GLP-1 促效劑的直接比較
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（常見）. 口乾（最常見，常 >30%）、失眠、噁心、便秘、頭暈、頭痛、躁動或易怒、心率增加（0.5 mg 時約 ~7–8 bpm），以及血壓上升（1.0 mg 時具顯著性，0.5 mg 時處於邊緣）。因不良事件而停藥的比例隨劑量增加。鑑於 rimonabant 的前例，試驗中密切監測情緒變化；已發表的試驗未報告自殺傾向訊號，但樣本數很小。
嚴重／理論推斷. 一種沒有任何心血管結果試驗的藥物造成心率與血壓持續上升；這正是使 sibutramine 退出市場的同類藥物問題（SCOUT 試驗，2010）。與其他血清素能藥物併用可能引發血清素症候群；多巴胺能作用引發對依賴性（因動力學緩慢而被認為風險低，但未針對濫用進行研究）、易感者出現精神病，以及與興奮劑交互作用的理論性疑慮。半衰期極長，意味著不良反應需數週才能消退。未在懷孕期間進行研究。
社群報告
明顯的食慾抑制、口乾、失眠（因此常於清晨服用）、最初數週出現神經緊繃不安、心率升高，偶有焦慮或情緒低落的報告；部分人報告數個月後對食慾抑制效果產生耐受。交互作用。 單胺氧化酶抑制劑（MAO inhibitors）、SSRIs/SNRIs、tramadol、翠普登類（triptans）、聖約翰草及其他血清素能藥物（血清素症候群風險）；興奮劑與解充血劑（心血管效應相加）；降血壓藥可能需要調整；CYP3A4 抑制劑／誘導劑可能改變藥物暴露量 †。Metoprolol 是 Tesomet 中刻意搭配的成分。
研究者常監測的指標
依據試驗方案與藥理學：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 靜止心率與血壓 | 限制劑量的效應；開始前及之後每週在家監測，是最有用的單一指標。 |
| 心電圖（ECG） | 鑑於其擬交感神經作用且缺乏臨床結果資料，有心臟病史者建立基準值是合理的。 |
| 情緒、焦慮與睡眠紀錄 | 單胺能藥物可能改變這些狀態；試驗中曾篩檢並監測憂鬱症。 |
| 體重與腰圍 | 預期的結果指標。 |
| 空腹血糖、HbA1c 與血脂檢查 | 在 TIPO-1 中隨減重而小幅改善；適合追蹤。 |
| 綜合代謝檢查（CMP）與肝指數 | 對缺乏長期安全性資料的藥物而言，屬一般性基準檢查。 |
| 用藥審查 | 針對血清素能與興奮劑類的交互作用；雖非實驗室檢查，卻是主要的安全步驟。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
口服錠劑或膠囊，通常為 0.25 mg 或 0.5 mg，每日一次，試驗中於早晨服用。應於室溫下保存，避免光線與潮濕。由於半衰期約 ~9 天，需大約一個月才能達到穩定狀態，且停藥後效應仍會持續數週；社群的「週期使用」方案很少考慮到這一點。在墨西哥以外，成分不明的灰色市場膠囊是常態。不涉及重新配製（reconstitution）。
6常與之一同研究的化合物
Metoprolol（Tesomet 固定劑量複方，用以抵銷心率效應）。文獻中別無其他組合。社群組合會將其與 GLP-1 促效劑、AOD-9604、5-Amino-1MQ（檔案 69）或 MOTS-c 搭配；這些組合皆未經研究，而將擬交感神經藥物與任何同樣會提高心率的藥物併用，尤其需要特別謹慎。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未獲 FDA 核准；美國目前無進行中的開發計畫 †。以研究化學品名義販售，供人體使用即屬違法 |
| 歐盟 | 未獲核准；從未向 EMA 提出申請 † |
| 英國 | 未獲許可 |
| 澳洲 | 未獲核准；列於 TGA 針對進口減重產品的警示中 † |
| 南非 | 未經註冊 |
| 墨西哥 | 據報告於 2020–2021 年獲 COFEPRIS 核准用於肥胖，由 Medix 上市 † |
| 運動 | WADA 未特別點名。具類興奮劑作用的單胺再回收抑制劑，可能依「類似生物效應」條款歸入 S6（興奮劑），並因在墨西哥以外屬未核准物質而歸入 S0 † |
8尚未解答的問題
- 長期心血管安全性——這正是終結 sibutramine 的問題，而至今沒有任何 tesofensine 試驗對此提出答案。
- 考量其半衰期很長，超過 24 週後減重效果的持久性，以及停藥後的體重回升。
- Tesomet 是否足以抵銷心率效應，以及下視丘性肥胖研究計畫的前景。
- 長期給藥下是否有任何濫用或依賴的可能。
- 墨西哥第 3 期結果能否以同儕審查形式獲得獨立確認。
9參考文獻
- 1Astrup A et al. (2008). Effect of tesofensine on bodyweight loss, body composition, and quality of life in obese patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (TIPO-1). Lancet. PubMed · DOI
- 2Astrup A et al. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson's or Alzheimer's disease. Obesity. PubMed · DOI
- 3Rascol O et al. (2008). Tesofensine (NS 2330), a monoamine reuptake inhibitor, in patients with advanced Parkinson disease and motor fluctuations: the ADVANS study. Arch Neurol. PubMed · DOI
- 4Sjödin A et al. (2010). The effect of the triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine on energy metabolism and appetite in overweight and moderately obese men. Int J Obes. PubMed · DOI
- 5Huynh K et al. (2022). Randomized controlled trial of Tesomet for weight loss in hypothalamic obesity. eClinicalMedicine [verify journal]. DOI
- 6Saniona (2018–2021). Viking 1 phase 3 results and Mexican regulatory announcements — company releases [verify peer-reviewed publication]. PubMed
- 7James WPT et al. (2010). Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects (SCOUT). NEJM — cited for class context on monoamine reuptake inhibitors and cardiovascular risk. PubMed · DOI
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