RPB

Bradykinin

BK、kinin-9、Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg；相關激肽：Lys-bradykinin（kallidin）、des-Arg9-bradykinin（B1 受體促效代謝物）。作用於此系統的藥物：icatibant（#135，B2 拮抗劑）、ecallantide、lanadelumab、berotralstat、sebetralstat、garadacimab（kallikrein／factor XIIa 抑制劑）、C1-esterase inhibitor 濃縮製劑；ACE 抑制劑會作為副作用而升高 bradykinin

心血管與循環
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1這是什麼

bradykinin 於 1949 年由巴西的 Rocha e Silva 及同事發現，他們注意到蛇毒與 trypsin 作用於血漿後會產生一種使腸道肌肉緩慢收縮的物質——因而命名為 brady（緩慢）kinin（運動）。它是由血漿中的大分子蛋白 kininogen 經 kallikrein 酵素釋出的九胺基酸肽。kallikrein 本身由凝血級聯中的 factor XII 活化，這也是凝血、發炎與腫脹透過此「接觸系統」相互連結的原因。

在健康狀態下，bradykinin 是短效的局部損傷訊號：它擴張血管、讓液體與免疫細胞進入組織，並使痛覺纖維敏感化——發炎的紅、腫與壓痛有一部分即是 bradykinin 在作用。它也促使內皮釋放一氧化氮與前列環素，具心臟保護作用；在腎臟則促進鈉排泄。由於它在數秒內即被血管收縮素轉換酶（ACE）分解，為降血壓而阻斷 ACE 的藥物也會升高 bradykinin——一般認為這有助於其心臟與腎臟方面的益處，但同時也是 ACE 抑制劑咳嗽，以及罕見但危險的 ACE 抑制劑血管性水腫的成因。

使 bradykinin 成為藥物標的的疾病是遺傳性血管性水腫（HAE）：遺傳性的 C1-esterase inhibitor 缺乏使 kallikrein 失去抑制，bradykinin 急遽上升，造成反覆、有時危及生命的臉部、氣道與腸道腫脹。自 2008 年以來，已陸續開發出從不同環節阻斷此系統的一系列藥物。bradykinin 本身從未用於治療。社群／自主使用：基本上沒有任何紀錄。

2推測的作用機制

B2 受體. 在內皮、平滑肌、神經與許多其他細胞上組成性表現；介導大多數急性 bradykinin 作用——血管擴張（經由一氧化氮與前列環素）、血管通透性增加、支氣管收縮、疼痛。icatibant 可阻斷之。
B1 受體. 在健康組織中幾乎不存在，但會由發炎與組織損傷誘導；優先對代謝物 des-Arg9-bradykinin 反應，並維持慢性發炎性疼痛。B1 拮抗劑曾被測試用於疼痛，但未獲成功。
生成. 兩種 kallikrein——血漿 kallikrein（來自 factor XII 活化，產生 bradykinin）與組織 kallikrein（產生 kallidin，再轉換為 bradykinin）。HAE 療法針對血漿 kallikrein（ecallantide、lanadelumab、berotralstat、sebetralstat）或 factor XIIa（garadacimab），或補充天然的煞車機制 C1-inhibitor。
分解. ACE 是主要的分解者；neprilysin、aminopeptidase P 與 dipeptidyl peptidase IV 也有貢獻。將 ACE 抑制劑與 neprilysin 抑制劑併用會造成無法接受的血管性水腫發生率（omapatrilat，OCTAVE 試驗），這也形塑了 sacubitril/valsartan（#167）的設計。
心血管保護. bradykinin 參與缺血預適應，改善胰島素媒介的葡萄糖攝取與內皮功能——這是 ACE 抑制劑間接利用的「好的」一面。
Bradykinin 作用於內皮上的 B2 受體。隨後釋出一氧化氮與前列環素，血管擴張，內皮細胞之間的連接鬆開，使液體滲入組織——這就是發炎部位腫脹與疼痛的由來。示意圖——未按比例繪製

3研究顯示了什麼

bradykinin 輸注生理學

動脈內給予 bradykinin 會產生劑量依賴性的前臂血管擴張，此效應在 ACE 抑制下增強，在一氧化氮合成酶阻斷下減弱（Cockcroft 1994, J Cardiovasc Pharmacol；Hornig 1997, Circulation）。在人體中以 icatibant 阻斷 B2，會削弱 ACE 抑制劑約三分之一的急性降血壓效果（Gainer 1998, NEJM），顯示 bradykinin 的貢獻。皮內注射會造成膨疹、紅暈與疼痛；吸入 bradykinin 會在氣喘患者引發咳嗽與支氣管收縮，但健康受試者則否。 [3]
等級：A (mechanistic and therapeutic)

bradykinin 作為遺傳性血管性水腫的病因

HAE 發作期間血漿 bradykinin 急遽上升（Nussberger 1998, Lancet）。在任何環節阻斷此路徑都能治療或預防發作：icatibant（#135）在 FAST-1/2/3 中比安慰劑更快緩解發作（Cicardi 2010, NEJM；Lumry 2011）；ecallantide 亦然（EDEMA3/4）；lanadelumab 在 HELP 中使發作率降低約 87%（Banerji 2018, JAMA）；口服 kallikrein 抑制劑 berotralstat 在 APeX-2 中使發作減少約 44%（Zuraw 2021, J Allergy Clin Immunol）。口服的需求時使用型 kallikrein 抑制劑 sebetralstat（Ekterly）依據 KONFIDENT（Riedl 2024, NEJM）於 2025 年 7 月 3 日獲 FDA 核准用於 12 歲及以上患者：症狀開始緩解的中位時間為 1.61 h（300 mg）與 1.79 h（600 mg），安慰劑則為 6.72 h。Garadacimab（抗 factor XIIa）於 2025 年核准用於預防 †；donidalorsen（針對 prekallikrein 的反義寡核苷酸）亦於 2025 年獲核准 †。 [4][5][6][7][8]

ACE 抑制劑引起的血管性水腫與咳嗽

ACE 抑制劑血管性水腫（占使用者的 0.1–0.7%，在黑人患者中較常見）由 bradykinin 媒介；icatibant 曾被測試作為治療，其中一項試驗結果為陽性（Baş 2015, NEJM, n=27），另一項規模較大的試驗為陰性（Sinert 2017, J Allergy Clin Immunol Pract），因此尚未確立。bradykinin 與 P 物質的累積可解釋 5–20% 的 ACE 抑制劑使用者出現的乾咳，而 ARB 則無此現象。 [9][10]
等級：D/B (negative)

COVID-19「bradykinin 風暴」假說

2020 年一項轉錄體分析提出重症 COVID-19 中 bradykinin 過量（Garvin 2020, eLife）。在住院患者中進行的 icatibant 與 lanadelumab 小型試驗並未顯示具說服力的益處 †；此假說仍未獲證實。
等級：C/D

疼痛與發炎

B1 與 B2 拮抗劑可在囓齒類模型中減輕發炎性疼痛；B1 拮抗劑用於骨關節炎與其他疼痛的人體試驗結果令人失望，並已中止。bradykinin 是人體實驗性疼痛研究中的標準致痛劑（引發疼痛的物質）。
等級：C/B

心臟保護

囓齒類與離體心臟的研究顯示 bradykinin 媒介預適應；在人體中，阻斷 B2 會減少 ACE 抑制對內皮功能的益處，另有報告指出 kininogen 缺乏的個體健康狀況正常但反應有所改變，顯示存在冗餘機制。

4已報告的副作用與交互作用

文獻報告

文獻（研究中給予 bradykinin）. 全身輸注時出現潮紅、頭痛、低血壓與心搏過速；皮內給予時出現局部疼痛、膨疹與紅暈；氣喘患者吸入時出現咳嗽與支氣管痙攣。效應持續數秒至數分鐘。

文獻（路徑阻斷藥物）. icatibant——幾乎所有患者皆出現注射部位反應；lanadelumab——注射部位反應、頭暈；berotralstat——腸胃不適、高劑量時 QT 延長；sebetralstat——頭痛，在 KONFIDENT 中整體耐受性良好；C1-inhibitor 濃縮製劑——高劑量時罕見血栓。長期抑制 kallikrein 的理論疑慮是 bradykinin 媒介的心血管保護受損；至今試驗中未見。

社群報告

無任何紀錄。

理論上. 長期阻斷 B2 可能削弱 ACE 抑制劑的血管益處；僅在兩者長期併用時才具相關性。

交互作用。 ACE 抑制劑會升高 bradykinin，在 HAE 中屬禁忌或應避免；neprilysin 抑制劑加上 ACE 抑制劑會帶來無法接受的血管性水腫風險（sacubitril/valsartan 的 36 小時洗脫期規則）；DPP-4 抑制劑（gliptins）會輕度妨礙 bradykinin 分解，並增加 ACE 抑制劑血管性水腫的風險；雌激素會增加 kininogen 並使 HAE 惡化；組織纖溶酶原活化劑（alteplase）會活化 kallikrein，可能造成口舌血管性水腫，在 ACE 抑制劑使用者中尤其如此。

研究者常監測的指標

bradykinin 本身並不用於臨床；監測項目與疾病本身及阻斷路徑的藥物有關：

指標為何受到關注
C4、C1-inhibitor 濃度與功能遺傳性血管性水腫的診斷指標（幾乎所有未治療的 HAE 患者 C4 偏低）。
發作頻率與嚴重度日誌每一項 HAE 預防試驗的主要結果指標。
血漿 bradykinin／裂解的高分子量 kininogen路徑活化的研究指標；由於 bradykinin 的半衰期僅 30 秒，其檢測在技術上相當困難。
心電圖（QT 間期）使用較高劑量 berotralstat 時。
肝臟酵素使用口服 kallikrein 抑制劑時定期檢查 †。
血壓與心率任何研究性輸注期間。
D-dimer、factor XII 活性用於接觸系統研究；注意 D-dimer 在 HAE 發作期間會上升而不伴隨血栓。

對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。

5復溶與操作處理

Bradykinin acetate 是供實驗室與臨床生理學使用的研究級肽，需冷凍保存並在使用前立即溶解，因為它在含血漿的溶液中會迅速降解。不存在任何藥品劑型，也沒有自行給藥的劑量。核准的 HAE 藥物以預充針筒、藥瓶或錠劑形式提供，各有其使用說明。本站計算器不適用。

6常與之一同研究的化合物

Icatibant（#135）、ecallantide、lanadelumab、berotralstat、sebetralstat、garadacimab、C1-esterase inhibitor（HAE 的治療藥物組合）；ACE 抑制劑與 sacubitril/valsartan（會升高 bradykinin 的藥物）；利鈉肽（#167）與 endothelin-1（#168）等同屬血管活性肽；P 物質與 CGRP（神經性發炎與咳嗽的共同介質）；一氧化氮與前列環素（其下游效應分子）。

僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。

7各地區法規狀態

地區狀態（查核於 —）
美國Bradykinin 並非藥品。阻斷路徑的藥物經 FDA 核准用於 HAE：C1-inhibitor 濃縮製劑（Cinryze 2008、Berinert 2009、Haegarda 2017、Ruconest 2014）、ecallantide（Kalbitor，2009）、icatibant（Firazyr，2011；學名藥）、lanadelumab（Takhzyro，2018）、berotralstat（Orladeyo，2020）、sebetralstat（Ekterly，2025 年 7 月 3 日，≥12 歲）、garadacimab（Andembry，2025）†、donidalorsen（Dawnzera，2025）†
歐盟Icatibant、C1-inhibitors、lanadelumab、berotralstat 已核准；ecallantide 未核准；garadacimab 於 2025 年核准 †；sebetralstat 審查中或近期核准 †
英國同歐盟；HAE 療法由 NHS 透過專科免疫學中心提供；sebetralstat 的 MHRA 狀態 †
澳洲Icatibant、C1-inhibitor、lanadelumab、berotralstat 已於 TGA 註冊 †
南非Icatibant 與 C1-inhibitor 已註冊 †；較新的藥物未註冊 †
運動Bradykinin 與 HAE 療法未列入 WADA 清單

8尚未解答的問題

  • 升高 bradykinin 是否能解釋 ACE 抑制劑心血管益處中相當一部分，還是它主要只是一條副作用路徑？
  • 長期抑制 kallikrein 或 factor XIIa，是否會在血管保護或血栓方面顯現出代價？
  • B1 受體拮抗是否有朝一日能實現其在臨床前研究中對慢性發炎性疼痛所展現的潛力？
  • 其他腫脹疾病（特發性血管性水腫、微血管滲漏症候群）是否存在由 bradykinin 媒介的成分，而可由路徑阻斷藥物處理？

9參考文獻

  1. 1Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol. PubMed
  2. 2Leeb-Lundberg LMF et al. (2005). International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Gainer JV et al. (1998). Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Nussberger J et al. (1998). Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Cicardi M et al. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema (FAST-1 and FAST-2). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Banerji A et al. (2018). Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks (HELP). JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Zuraw B et al. (2021). Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (APeX-2). J Allergy Clin Immunol. PubMed · DOI
  8. 8Riedl MA et al. (2024). Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (KONFIDENT). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Baş M et al. (2015). A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Sinert R et al. (2017). Randomized trial of icatibant for angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced upper airway angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. PubMed · DOI
  11. 11Kaplan AP, Joseph K (2010). The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. PubMed · DOI
  12. 12US FDA (2025). Ekterly (sebetralstat) prescribing information and approval notice, July 2025. PubMed

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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