RPB

Bradykinin

BK, Kinin-9, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg; verwandte Kinine: Lys-Bradykinin (Kallidin), des-Arg9-Bradykinin (der Metabolit, der als B1-Rezeptor-Agonist wirkt). Auf das System wirkende Arzneistoffe: icatibant (#135, B2-Antagonist), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab (Kallikrein-/Faktor-XIIa-Hemmer), C1-Esterase-Inhibitor-Konzentrate; ACE-Hemmer erhöhen Bradykinin als Nebenwirkung

Herz-Kreislauf
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1Was es ist

Bradykinin wurde 1949 von Rocha e Silva und Kollegen in Brasilien entdeckt, die bemerkten, dass Schlangengift und Trypsin, die auf Plasma einwirkten, eine Substanz erzeugten, die Darmmuskulatur langsam kontrahieren ließ — daher brady (langsam) und kinin (Bewegung). Es ist ein Peptid aus neun Aminosäuren, das durch das Enzym Kallikrein aus einem großen Plasmaprotein, dem Kininogen, freigesetzt wird. Kallikrein selbst wird durch Faktor XII der Gerinnungskaskade aktiviert, weshalb Gerinnung, Entzündung und Schwellung über dieses „Kontaktsystem“ miteinander verbunden sind.

Bei Gesundheit ist Bradykinin ein kurzlebiges lokales Signal einer Verletzung: Es öffnet Blutgefäße, lässt Flüssigkeit und Immunzellen ins Gewebe und sensibilisiert Schmerzfasern — Rötung, Schwellung und Druckschmerz einer Entzündung sind teilweise das Werk von Bradykinin. Außerdem setzt es aus dem Endothel Stickstoffmonoxid und Prostacyclin frei, was herzschützend wirkt, und in der Niere fördert es die Natriumausscheidung. Da es innerhalb von Sekunden durch das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) abgebaut wird, erhöhen Medikamente, die ACE zur Blutdrucksenkung blockieren, auch Bradykinin — was vermutlich zu ihrem Nutzen für Herz und Niere beiträgt, aber auch die Ursache des ACE-Hemmer-Hustens und des seltenen, aber gefährlichen ACE-Hemmer-Angioödems ist.

Die Erkrankung, die Bradykinin zu einem Arzneimittelziel machte, ist das hereditäre Angioödem (HAE), bei dem ein vererbter Mangel an C1-Esterase-Inhibitor das Kallikrein unkontrolliert lässt und Bradykininschübe wiederkehrende, manchmal lebensbedrohliche Schwellungen von Gesicht, Atemwegen und Darm verursachen. Seit 2008 wurde eine Reihe von Arzneimitteln entwickelt, die das System an verschiedenen Stellen blockieren. Bradykinin selbst wird nie therapeutisch gegeben. Anwendung in der Community/Selbstanwendung: praktisch keine dokumentiert.

2Wie es vermutlich wirkt

B2-Rezeptor. konstitutiv auf Endothel, glatter Muskulatur, Nerven und vielen anderen Zellen exprimiert; vermittelt die meisten akuten Wirkungen von Bradykinin — Vasodilatation (über Stickstoffmonoxid und Prostacyclin), erhöhte Gefäßpermeabilität, Bronchokonstriktion, Schmerz. Icatibant blockiert ihn.
B1-Rezeptor. in gesundem Gewebe kaum vorhanden, wird aber durch Entzündung und Gewebeschädigung induziert; reagiert bevorzugt auf den Metaboliten des-Arg9-Bradykinin und unterhält chronische Entzündungsschmerzen. B1-Antagonisten wurden ohne Erfolg gegen Schmerz getestet.
Bildung. zwei Kallikreine — Plasmakallikrein (aus der Aktivierung von Faktor XII, bildet Bradykinin) und Gewebekallikrein (bildet Kallidin, das in Bradykinin umgewandelt wird). HAE-Therapien zielen auf Plasmakallikrein (ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat) oder Faktor XIIa (garadacimab) oder ersetzen die natürliche Bremse, den C1-Inhibitor.
Abbau. ACE ist der wichtigste Abbauweg; Neprilysin, Aminopeptidase P und Dipeptidylpeptidase IV tragen bei. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Neprilysin-Hemmer führte zu inakzeptablen Angioödemraten (omapatrilat, OCTAVE-Studie), was das Design von sacubitril/valsartan (#167) prägte.
Kardiovaskulärer Schutz. Bradykinin trägt zur ischämischen Präkonditionierung bei, verbessert die insulinvermittelte Glucoseaufnahme und die Endothelfunktion — die „gute“ Seite, die ACE-Hemmer indirekt nutzen.
Bradykinin am B2-Rezeptor des Endothels. Es folgen Stickstoffmonoxid und Prostacyclin, das Gefäß weitet sich, und die Verbindungen zwischen den Endothelzellen lockern sich, sodass Flüssigkeit ins Gewebe übertritt – die Schwellung und der Schmerz einer entzündeten Stelle.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Physiologie der Bradykinin-Infusion

Intraarterielles Bradykinin bewirkt eine dosisabhängige Vasodilatation im Unterarm, die durch ACE-Hemmung verstärkt und durch Blockade der Stickstoffmonoxid-Synthase verringert wird (Cockcroft 1994, J Cardiovasc Pharmacol; Hornig 1997, Circulation). Eine B2-Blockade mit icatibant schwächt beim Menschen etwa ein Drittel der akuten blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern ab (Gainer 1998, NEJM), was den Beitrag von Bradykinin belegt. Eine intradermale Injektion verursacht Quaddel, Erythem und Schmerz; inhaliertes Bradykinin löst bei Asthmatikern Husten und Bronchokonstriktion aus, bei Gesunden jedoch nicht. [3]
Bewertet A (mechanistic and therapeutic)

Bradykinin als Ursache des hereditären Angioödems

Plasma-Bradykinin steigt während HAE-Attacken stark an (Nussberger 1998, Lancet). Eine Blockade des Signalwegs an beliebiger Stelle behandelt Attacken oder beugt ihnen vor: icatibant (#135) beendete Attacken in FAST-1/2/3 schneller als Placebo (Cicardi 2010, NEJM; Lumry 2011); ecallantide ebenso (EDEMA3/4); lanadelumab senkte die Attackenrate in HELP um ~87% (Banerji 2018, JAMA); berotralstat, ein oraler Kallikrein-Hemmer, senkte die Attacken in APeX-2 um ~44% (Zuraw 2021, J Allergy Clin Immunol). Der orale Bedarfs-Kallikrein-Hemmer sebetralstat (Ekterly) erhielt am 3. Juli 2025 die FDA-Zulassung für Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren, gestützt auf KONFIDENT (Riedl 2024, NEJM): mediane Zeit bis zum Beginn der Symptomlinderung 1.61 h (300 mg) und 1.79 h (600 mg) gegenüber 6.72 h unter Placebo. Garadacimab (Anti-Faktor-XIIa) wurde 2025 zur Prophylaxe zugelassen †; donidalorsen (Antisense gegen Präkallikrein) erreichte 2025 ebenfalls die Zulassung †. [4][5][6][7][8]

ACE-Hemmer-Angioödem und -Husten

Das ACE-Hemmer-Angioödem (0.1–0.7% der Anwender, häufiger bei Schwarzen Patientinnen und Patienten) ist bradykininvermittelt; icatibant wurde als Behandlung in einer positiven (Baş 2015, NEJM, n=27) und einer größeren negativen Studie (Sinert 2017, J Allergy Clin Immunol Pract) getestet und ist daher nicht etabliert. Die Anreicherung von Bradykinin und Substanz P erklärt den trockenen Husten bei 5–20% der ACE-Hemmer-Anwender, der bei ARBs fehlt. [9][10]
Bewertet D/B (negative)

Hypothese des „Bradykinin-Sturms“ bei COVID-19

Eine Transkriptomanalyse von 2020 postulierte einen Bradykininüberschuss bei schwerem COVID-19 (Garvin 2020, eLife). Kleine Studien mit icatibant und lanadelumab bei hospitalisierten Patientinnen und Patienten zeigten keinen überzeugenden Nutzen †; die Hypothese bleibt unbewiesen.
Bewertet C/D

Schmerz und Entzündung

B1- und B2-Antagonisten verringern in Nagetiermodellen Entzündungsschmerzen; Studien am Menschen mit B1-Antagonisten bei Arthrose und anderen Schmerzen waren enttäuschend und wurden eingestellt. Bradykinin ist ein Standard-Algogen (schmerzauslösende Substanz) in experimentellen Schmerzstudien am Menschen.
Bewertet C/B

Kardioprotektion

Arbeiten an Nagetieren und isolierten Herzen zeigen, dass Bradykinin die Präkonditionierung vermittelt; beim Menschen verringert eine B2-Blockade den Nutzen der ACE-Hemmung für die Endothelfunktion, und bei Personen mit Kininogenmangel wurden normale Gesundheit, aber veränderte Reaktionen berichtet, was auf Redundanz hindeutet.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (Bradykinin in der Forschung gegeben). Flush, Kopfschmerzen, Hypotonie und Tachykardie bei systemischer Infusion; intradermal lokaler Schmerz, Quaddel und Erythem; Husten und Bronchospasmus bei Inhalation durch Asthmatiker. Die Wirkungen halten Sekunden bis Minuten an.

Literatur (Blocker des Signalwegs). icatibant — Reaktionen an der Injektionsstelle bei fast allen Patientinnen und Patienten; lanadelumab — Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwindel; berotralstat — Magen-Darm-Beschwerden, QT-Verlängerung bei hohen Dosen; sebetralstat — Kopfschmerzen, in KONFIDENT insgesamt gut verträglich; C1-Inhibitor-Konzentrate — seltene Thrombosen bei hohen Dosen. Ein theoretisches Bedenken bei langfristiger Kallikrein-Hemmung ist ein beeinträchtigter bradykininvermittelter kardiovaskulärer Schutz; in Studien bisher nicht beobachtet.

Aus der Community

keine dokumentiert.

Theoretisch. eine chronische B2-Blockade könnte die vaskulären Vorteile von ACE-Hemmern abschwächen; nur relevant, wenn beide langfristig angewendet werden.

Wechselwirkungen. ACE-Hemmer erhöhen Bradykinin und sind bei HAE kontraindiziert oder werden vermieden; Neprilysin-Hemmer plus ACE-Hemmer ergeben ein inakzeptables Angioödemrisiko (36-Stunden-Auswaschregel für sacubitril/valsartan); DPP-4-Hemmer (Gliptine) beeinträchtigen den Bradykininabbau mäßig und erhöhen das Risiko eines ACE-Hemmer-Angioödems; Östrogene erhöhen Kininogen und verschlechtern HAE; Gewebeplasminogenaktivator (Alteplase) aktiviert Kallikrein und kann ein orolinguales Angioödem verursachen, besonders bei Anwendern von ACE-Hemmern.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Bradykinin selbst wird klinisch nicht gegeben; die Überwachung bezieht sich auf die Erkrankung und auf Arzneistoffe, die den Signalweg blockieren:

MarkerWarum er beobachtet wird
C4, Spiegel und Funktion des C1-Inhibitorsdie diagnostischen Marker des hereditären Angioödems (C4 ist bei fast allen unbehandelten HAE-Fällen niedrig).
Tagebücher zu Häufigkeit und Schwere der Attackender primäre Endpunkt jeder Studie zur HAE-Prophylaxe.
Plasma-Bradykinin / gespaltenes hochmolekulares KininogenForschungsmarker der Aktivierung des Signalwegs; Bradykinin-Assays sind wegen der Halbwertszeit von 30 Sekunden technisch schwierig.
EKG (QT-Intervall)unter berotralstat in höheren Dosen.
Leberenzymeregelmäßig unter oralen Kallikrein-Hemmern †.
Blutdruck und Herzfrequenzwährend jeder Forschungsinfusion.
D-Dimer, Faktor-XII-Aktivitätin der Forschung zum Kontaktsystem; zu beachten ist, dass D-Dimer während HAE-Attacken ohne Thrombose ansteigt.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Bradykininacetat ist ein Peptid in Forschungsqualität für Labor- und klinisch-physiologische Anwendung, tiefgekühlt gelagert und unmittelbar vor der Verwendung gelöst, da es in plasmahaltigen Lösungen rasch abgebaut wird. Es gibt keine pharmazeutische Darreichungsform und keine Dosis zur Selbstanwendung. Zugelassene HAE-Arzneimittel werden als Fertigspritzen, Fläschchen oder Tabletten mit eigenen Anweisungen geliefert. Der Rechner der Website ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Icatibant (#135), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab, C1-Esterase-Inhibitor (das HAE-Arsenal); ACE-Hemmer und sacubitril/valsartan (Arzneistoffe, die Bradykinin erhöhen); die natriuretischen Peptide (#167) und endothelin-1 (#168) als verwandte Gefäßpeptide; Substanz P und CGRP (Ko-Mediatoren der neurogenen Entzündung und des Hustens); Stickstoffmonoxid und Prostacyclin (seine nachgeschalteten Effektoren).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenBradykinin ist kein Arzneimittel. Von der FDA für HAE zugelassene Blocker des Signalwegs: C1-Inhibitor-Konzentrate (Cinryze 2008, Berinert 2009, Haegarda 2017, Ruconest 2014), ecallantide (Kalbitor, 2009), icatibant (Firazyr, 2011; Generika), lanadelumab (Takhzyro, 2018), berotralstat (Orladeyo, 2020), sebetralstat (Ekterly, 3. Juli 2025, ≥12 Jahre), garadacimab (Andembry, 2025) †, donidalorsen (Dawnzera, 2025) †
Europäische UnionIcatibant, C1-Inhibitoren, lanadelumab, berotralstat zugelassen; ecallantide nicht zugelassen; garadacimab 2025 zugelassen †; sebetralstat in Prüfung oder vor Kurzem zugelassen †
Vereinigtes KönigreichWie EU; HAE-Therapien über spezialisierte immunologische Zentren vom NHS finanziert; MHRA-Status von sebetralstat †
AustralienIcatibant, C1-Inhibitor, lanadelumab, berotralstat bei der TGA registriert †
SüdafrikaIcatibant und C1-Inhibitor registriert †; neuere Wirkstoffe nicht registriert †
SportBradykinin und HAE-Therapien nicht von der WADA gelistet

8Offene Fragen

  • Erklärt die Erhöhung von Bradykinin einen nennenswerten Anteil des kardiovaskulären Nutzens von ACE-Hemmern, oder ist sie hauptsächlich ein Nebenwirkungsweg?
  • Wird eine langfristige Hemmung von Kallikrein oder Faktor XIIa Kosten beim Gefäßschutz oder bei Thrombosen offenbaren?
  • Kann B1-Rezeptor-Antagonismus sein präklinisches Versprechen bei chronischen Entzündungsschmerzen jemals einlösen?
  • Gibt es bei anderen Schwellungserkrankungen (idiopathisches Angioödem, Kapillarlecksyndrome) eine bradykininvermittelte Komponente, die Blocker des Signalwegs behandeln könnten?

9Quellen

  1. 1Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol. PubMed
  2. 2Leeb-Lundberg LMF et al. (2005). International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Gainer JV et al. (1998). Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Nussberger J et al. (1998). Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Cicardi M et al. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema (FAST-1 and FAST-2). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Banerji A et al. (2018). Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks (HELP). JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Zuraw B et al. (2021). Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (APeX-2). J Allergy Clin Immunol. PubMed · DOI
  8. 8Riedl MA et al. (2024). Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (KONFIDENT). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Baş M et al. (2015). A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Sinert R et al. (2017). Randomized trial of icatibant for angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced upper airway angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. PubMed · DOI
  11. 11Kaplan AP, Joseph K (2010). The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. PubMed · DOI
  12. 12US FDA (2025). Ekterly (sebetralstat) prescribing information and approval notice, July 2025. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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