Retatrutide
LY3437943，“三重 G”激动剂
1这是什么
Retatrutide 是 Eli Lilly 继 tirzepatide 之后推出的后继药物。tirzepatide 激活两种肠促胰素受体，而 retatrutide 激活三种：GIP、GLP-1 和胰高血糖素受体。加入胰高血糖素听起来有违直觉——胰高血糖素会升高血糖——但在受体层面，它还能增加能量消耗、促进肝脏脂肪燃烧并降低食欲，而肠促胰素成分似乎可以抵消其升糖作用。该分子为全合成分子。
2023 年，2 期结果显示其平均减重幅度为迄今所报道药物中最大，且研究结束时曲线仍在下降，因此引起关注。截至本次审阅，它仍处于在研阶段：3 期 TRIUMPH 项目正在进行中，尚无任何监管机构批准。由于它从未被生产用于销售，试验之外任何标有“retatrutide”的药瓶，其来源和成分均不明。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
肥胖人群的减重
2 型糖尿病
肝脏脂肪
膝骨关节炎
心血管、肾脏、睡眠呼吸暂停结局
社区使用
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
常见（文献）. 恶心、腹泻、呕吐、便秘——与剂量相关，主要出现在剂量递增期间，递增越快越常见。2 期试验各活性药物组因不良事件停药的比例为 6–16%。
预计未来任何正式说明书上都会出现的类别层面警告. 胆囊疾病、胰腺炎、啮齿动物甲状腺 C 细胞肿瘤、胃排空延迟及麻醉时的误吸风险、脱水引起的急性肾损伤、超敏反应。
特别值得注意. 较高剂量下心率最多升高约每分钟 6 次，约在 24 周时达到峰值，此后下降；未观察到部分受试者血压出现剂量依赖性升高（血压反而下降）。皮肤敏感和感觉异常（刺痛或皮肤感觉改变）的报告多于安慰剂组，目前正在追踪。部分受试者出现肝酶及脂肪酶／淀粉酶一过性升高。无糖尿病人群中低血糖不常见。
肌肉量. 身体成分子研究数据有限；与其他肠促胰素类药物一样，预计在减少脂肪的同时也会减少瘦体重。
灰色市场产品风险. retatrutide 从未进行商业化生产，因此网上出售的任何药瓶都不是合法的药品。其真实成分、纯度、剂量和无菌性均未经验证。与其他肠促胰素类肽一样，存在单位混淆（mg、ml 与“单位”）的问题。
相互作用。 与胰岛素或磺脲类药物合用时低血糖风险叠加；延缓口服药物的吸收；不可用于妊娠期。相互作用数据尚未完整发表。
研究者常监测的指标
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 体重和身体成分 | 试验的主要终点；鉴于减重幅度之大，追踪瘦体重十分重要。 |
| 静息心率 | 胰高血糖素成分会使其升高；是 3 期项目中明确的安全性终点。 |
| HbA1c 和空腹血糖 | 胰高血糖素激动理论上可能升高血糖；试验显示结果相反，但仍是需要关注的项目。 |
| 肝酶（ALT、AST） | 既有改善（肝脏脂肪减少）的报告，也有一过性升高的报告。 |
| 脂肪酶／淀粉酶 | 观察到升高；仅在伴有症状时才具有临床意义。 |
| 肌酐／eGFR 和电解质 | 胃肠道反应导致的脱水。 |
| 血脂和血压 | 通常会改善。 |
| 皮肤感觉症状 | 一项试验中特有的、正在观察的信号，而非实验室指标。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
目前没有获批产品。如遇到冻干的灰色市场药瓶，需要与 semaglutide 和 tirzepatide 同样精确到毫克级别的谨慎：体积小、浓度高，容易出现十倍误差。请使用计算器并仔细复核单位。
在计算器中打开（已预填）→6常与之一同研究的化合物
Dulaglutide（糖尿病 2 期试验中的对照药）、tirzepatide 和 semaglutide（仅有间接比较）。Lilly 的瘦体重项目（bimagrumab）正在另行开展与肠促胰素类药物联用的研究。尚无已发表的联合用药试验。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 在研药物；未获 FDA 批准。不符合药房调配资格 |
| 欧盟 | 在研药物；未获授权 |
| 英国 | 在研药物；未获许可 |
| 澳大利亚 | 在研药物；未获批准 |
| 南非 | 在研药物；未注册 |
| 体育（WADA） | 未被具体列出；作为未获批准的药理学物质，属于 S0（未经批准的物质）类别 † |
8尚未解答的问题
- 相比 tirzepatide 额外的减重效果能否转化为更好的心血管和代谢结局？在心率方面又要付出多大代价？
- 体重会在何处进入平台期——2 期试验曲线在 48 周时仍未趋于平稳。
- 减少的体重中有多大比例是瘦体重？胰高血糖素激动是否会改变这一比例？
- 人体长期慢性激活胰高血糖素受体的安全性。
9参考文献
- 1Jastreboff AM et al. (2023). Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. PubMed · DOI
- 2Rosenstock J et al. (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial. Lancet. PubMed · DOI
- 3Sanyal AJ et al. (2024). Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. PubMed · DOI
- 4Coskun T et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. PubMed · DOI
- 5Urva S et al. (2022). LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet. PubMed · DOI
- 6Eli Lilly (2025). TRIUMPH-4 topline results announcement (knee osteoarthritis and obesity) — press release, to be replaced with the peer-reviewed publication. PubMed
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