Hirudin

hirudin (péptido nativo da sanguessuga); análogos recombinantes lepirudin (Refludan) e desirudin (Iprivask, Revasc). O análogo sintético relacionado bivalirudin (Angiomax) tem o seu próprio perfil (#131)

Cardiovascular e circulação

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Nota sobre este perfil. O lepirudin e o desirudin foram medicamentos aprovados sujeitos a receita médica. Ambos foram descontinuados pelos respetivos fabricantes e a autorização de introdução no mercado europeia do lepirudin foi retirada, pelo que esta página descreve medicamentos em grande medida históricos. O bivalirudin (#131) continua disponível e assumiu a maior parte do território clínico. Nada aqui é um guia para o uso de anticoagulantes: são fármacos hospitalares administrados com monitorização laboratorial e sem agente de reversão.

Resumo

Classe: O hirudin é um polipéptido natural de 65 aminoácidos das glândulas salivares da sanguessuga medicinal Hirudo medicinalis. O lepirudin e o desirudin são variantes recombinantes não sulfatadas (desulfato-hirudinas) produzidas em leveduras
Mecanismo: Inibidor direto da trombina, bivalente e essencialmente irreversível — uma extremidade ocupa o sítio ativo da trombina, a outra o seu exossítio de ligação ao fibrinogénio — bloqueando a formação do coágulo sem necessitar de antitrombina e sem ser neutralizado pelo fator 4 plaquetário
Vias estudadas: Perfusão intravenosa (lepirudin); injeção subcutânea (desirudin). Aplicação tópica da saliva da sanguessuga, na prática, através da terapia com sanguessugas medicinais
Semivida: Lepirudin ~1.3 horas por via intravenosa com função renal normal, marcadamente prolongada na insuficiência renal; desirudin ~2–3 horas por via subcutânea. Ambos eliminados pelo rim
Conservação: Fornecidos como pó liofilizado para reconstituição na farmácia hospitalar; refrigerados, reconstituídos imediatamente antes do uso conforme o rótulo. Não é um produto de autoadministração
Estatuto regulamentar: Lepirudin: aprovado em 1997–1998, descontinuado em 2012, autorização na UE retirada. Desirudin: aprovado, não comercializado. Bivalirudin (#131): aprovado e disponível

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

O hirudin é a razão pela qual as sanguessugas funcionam. As sanguessugas medicinais são usadas em sangrias há pelo menos dois mil anos, e a observação prática de que a mordedura de uma sanguessuga sangra durante horas depois de o animal se soltar foi explicada em 1884, quando John Haycraft encontrou um anticoagulante nas secreções da sanguessuga. Fritz Markwardt isolou e caracterizou o hirudin na década de 1950 e determinou a sua estrutura, estabelecendo-o como o mais potente inibidor natural da trombina conhecido — ligando-se com uma constante de dissociação na ordem dos femtomolares, o que é praticamente o limite das interações proteína-proteína.

A trombina é a enzima no centro da coagulação. A heparina, o anticoagulante de referência, não atua diretamente sobre a trombina; funciona acelerando a antitrombina, e por isso tem duas fragilidades importantes. Não consegue inativar a trombina já ligada no interior de um coágulo e, em alguns doentes, desencadeia uma reação imunitária contra os complexos heparina–fator 4 plaquetário que, paradoxalmente, causa trombose — a trombocitopenia induzida pela heparina, ou HIT. Um inibidor direto da trombina resolve ambos os problemas, e é esse o nicho clínico para o qual os análogos do hirudin foram desenvolvidos.

A tecnologia recombinante deu dois produtos. O lepirudin foi aprovado no final da década de 1990 especificamente para a HIT com trombose — uma situação em que os doentes precisam de anticoagulação urgente e não podem receber heparina. O desirudin foi aprovado para a profilaxia do tromboembolismo venoso após artroplastia da anca. Nenhum sobreviveu comercialmente. O fabricante do lepirudin descontinuou-o em 2012 e a autorização europeia foi retirada; o desirudin nunca foi verdadeiramente comercializado. O argatroban e o bivalirudin (#131) — um péptido sintético de 20 aminoácidos concebido a partir dos motivos de ligação do hirudin, com ligação reversível e mais curta — ocuparam o espaço em seu lugar.

Note-se que o hirudin nativo é sulfatado na tirosina 63; as versões recombinantes não o são, o que reduz um pouco a afinidade. Na literatura de investigação, "hirudin" pode referir-se a qualquer um deles.

2Como se pensa que funciona

Ligação bivalente à trombina. A cauda C-terminal do hirudin liga-se ao exossítio 1 da trombina, o sítio que a trombina usa normalmente para agarrar o fibrinogénio; o domínio N-terminal ocupa o sítio catalítico. A ocupação simultânea de ambos produz a afinidade extraordinária e torna a inibição efetivamente irreversível nas escalas de tempo clínicas.

Independência de cofatores. Ao contrário da heparina, o hirudin não precisa de antitrombina. Inibe igualmente a trombina livre e a trombina ligada ao coágulo, e não é neutralizado pelo fator 4 plaquetário libertado pelas plaquetas ativadas — precisamente por isso funciona na HIT.

Consequências a jusante. Bloquear a trombina impede a clivagem do fibrinogénio, a ativação dos fatores V, VIII e XIII e a ativação plaquetária mediada pela trombina. O efeito é amplo e não existe antídoto: não há equivalente da protamina.

Eliminação renal. Ambos os análogos são eliminados pelo rim essencialmente inalterados. Na insuficiência renal acumulam-se, o que foi o mecanismo por trás de uma parte substancial dos eventos hemorrágicos do lepirudin e a razão pela qual as recomendações de dose foram revistas em baixa depois da aprovação.

O anticoagulante da sanguessuga e a molécula a partir da qual a bivalirudin foi derivada. Liga-se à trombina de forma quase irreversível, o que é eficaz mas não deixa uma forma fácil de reverter o efeito se surgir hemorragia.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau A (historical standard of care)

Trombocitopenia induzida pela heparina

Os estudos prospetivos HAT-1, HAT-2 e HAT-3 avaliaram o lepirudin em doentes com HIT confirmada, usando controlos históricos, e relataram taxas reduzidas do composto de morte, amputação e novas complicações tromboembólicas em comparação com as coortes de controlo (Greinacher 1999, Circulation; Greinacher 1999, Blood; Lubenow 2005, Blood). Não foram aleatorizados contra um comparador ativo — aleatorizar doentes com HIT para continuar com heparina não teria sido aceitável — pelo que a evidência é de coorte prospetiva com comparação histórica, o que constitui o limite prático para esta indicação. [2][3][4]

Grau A (modest benefit, more bleeding)

Síndromes coronárias agudas

Grandes ensaios aleatorizados compararam o hirudin com a heparina na angina instável e no infarto do miocárdio. O GUSTO-IIb (n≈12,000) encontrou uma pequena vantagem precoce que não se manteve aos 30 dias (GUSTO IIb Investigators 1996, NEJM). O OASIS-2 (n≈10,000) relatou uma redução da morte cardiovascular ou do infarto do miocárdio com hirudin em comparação com a heparina, ao custo de mais hemorragias graves com necessidade de transfusão (OASIS-2 Investigators 1999, Lancet). Os ensaios TIMI-9 e GUSTO-IIa foram interrompidos precocemente devido a excesso de hemorragia intracraniana com as doses inicialmente escolhidas, o que redefiniu a dosagem na área. O quadro global — ganho de eficácia marginal, penalização hemorrágica clara, ausência de antídoto — é a razão pela qual as hirudinas nunca substituíram a heparina nos cuidados coronários.

Profilaxia da TVP após artroplastia da anca

Ensaios aleatorizados de desirudin versus heparina não fracionada e versus enoxaparina na artroplastia eletiva da anca relataram taxas mais baixas de trombose venosa profunda detetada por venografia com desirudin (Eriksson 1997, NEJM; Eriksson 1997, Lancet). Evidência de boa qualidade para um produto que depois não foi comercializado. [7]

Terapia com sanguessugas medicinais

As sanguessugas medicinais vivas estão autorizadas nos Estados Unidos como dispositivo médico e são usadas em cirurgia reconstrutiva e de reimplantação para aliviar a congestão venosa em retalhos e em dedos reimplantados, onde a combinação da remoção de sangue e do sangramento prolongado da mordedura constitui o efeito terapêutico. Séries de casos e pequenos estudos apoiam este uso cirúrgico específico. A terapia com sanguessugas na osteoartrose foi estudada em pequenos ensaios aleatorizados com benefício sintomático relatado, de qualidade metodológica geralmente baixa; isto não é evidência a favor do hirudin como agente farmacológico.

Grau D/—

Produtos tópicos e orais de "hirudin"

Os cremes e suplementos comercializados com referência ao hirudin ou ao extrato de sanguessuga não têm evidência credível de efeito anticoagulante sistémico; um péptido de 65 aminoácidos não tem biodisponibilidade oral.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Comuns (literatura). a hemorragia é o efeito adverso dominante e esperado — sangramento nos locais de injeção e de punção, hematoma, hematúria, hemorragia gastrointestinal, anemia com necessidade de transfusão. As taxas de hemorragia grave nos ensaios coronários foram consistentemente mais elevadas do que com a heparina.

Graves / advertências. hemorragia intracraniana, que interrompeu dois ensaios iniciais com as doses inicialmente selecionadas; hemorragia fatal; acumulação e sobredosagem na insuficiência renal, o risco de dosagem mais importante de todos, exigindo o lepirudin uma redução substancial da dose ou a sua não utilização na disfunção renal significativa. Não existe agente de reversão — a abordagem da hemorragia é de suporte, com a hemofiltração a ter valor limitado.

Reportado pela comunidade

Uso na comunidade: praticamente nenhum documentado para os análogos farmacêuticos — são anticoagulantes intravenosos ou subcutâneos administrados em meio hospitalar, com necessidade de monitorização laboratorial, e ambos estão fora do mercado. A terapia com sanguessugas e os produtos tópicos de extrato de sanguessuga têm efetivamente uso pelo consumidor; a primeira deve ser distinguida da anticoagulação farmacológica, e os segundos não têm evidência que os apoie.

Imunogenicidade. desenvolveram-se anticorpos anti-hirudin numa grande proporção dos doentes tratados com lepirudin — relatados em cerca de 40–70% com tratamento prolongado. A maioria não era neutralizante e alguns, paradoxalmente, intensificaram e prolongaram o efeito anticoagulante ao atrasar a eliminação renal, exigindo monitorização mais estreita do aPTT quanto mais o tratamento se prolongava. Foram relatadas reações anafiláticas graves, incluindo casos fatais, com a reexposição em doentes previamente tratados, o que levou a uma advertência específica contra a reexposição.

Teóricos. reatividade cruzada entre análogos do hirudin na reexposição; interação entre o estado de anticorpos e a efetiva.

Interações. risco hemorrágico aditivo com trombolíticos, antiagregantes plaquetários, outros anticoagulantes e AINE — foi nos ensaios coronários que combinavam hirudin com estreptoquinase ou alteplase que surgiu a hemorragia intracraniana. As hirudinas prolongam o aPTT, o INR e o tempo de trombina, o que confunde a monitorização de outros anticoagulantes e complica a transição para a varfarina.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Seguem os rótulos aprovados e os protocolos dos ensaios, e esta é uma classe de fármacos em que a monitorização não é opcional:

Marcador	Porque é vigiado
aPTT (tempo de tromboplastina parcial ativada)	o ensaio de monitorização de rotina para ambos os produtos, com uma razão-alvo de cerca de 1.5–2.5 vezes o valor de base; verificado 4 horas após o início e após cada alteração do débito. A sua relação com a concentração de hirudin não é linear em níveis elevados, o que é uma limitação conhecida.
Tempo de coagulação com ecarina	o ensaio mais exato para a concentração de inibidores diretos da trombina, usado em investigação e, quando disponível, na clínica.
Contagem de plaquetas	a medição definidora na HIT; a recuperação da contagem de plaquetas é o sinal de que o diagnóstico estava certo e o tratamento está a funcionar.
Hemoglobina e hematócrito	a hemorragia é o principal efeito adverso e pode ser oculta.
Creatinina e TFGe	ambos os fármacos são eliminados por via renal e acumulam-se; é o parâmetro de segurança mais importante e o mais frequentemente esquecido.
INR	prolongado pelas hirudinas independentemente do efeito da varfarina, o que torna a transição para a anticoagulação oral genuinamente delicada e constitui uma fonte documentada de erro.
Anticorpos anti-hirudin	não estão disponíveis na rotina, mas são a explicação para um efeito inesperadamente prolongado durante um tratamento alargado.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Ambos os produtos eram artigos de farmácia hospitalar fornecidos como pó para com água para injetáveis ou soro fisiológico, seguida de diluição adicional para perfusão, preparados imediatamente antes do uso e descartados conforme o rótulo. A dose do lepirudin era baseada no peso e ajustada pelo aPTT, com uma razão-alvo de cerca de 1.5–2.5 vezes o controlo, verificada quatro horas após qualquer alteração do débito; o desirudin era uma dose subcutânea fixa de 15 mg com monitorização do aPTT e redução da dose na insuficiência renal. Os riscos práticos documentados na literatura foram erros de cálculo com base no peso e a falha em reduzir a dose em função da função renal. Nenhum dos produtos está atualmente comercializado, pelo que esta secção é histórica e não operacional.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Bivalirudin (#131), o análogo sintético derivado do hirudin que sobreviveu e o sucessor direto; argatroban, o inibidor direto da trombina de pequena molécula que assumiu a indicação na HIT e que é eliminado por via hepática, o que o torna preferível na insuficiência renal; dabigatran como o descendente oral da mesma ideia farmacológica; fondaparinux, heparina e enoxaparina como comparadores ao longo de todo o programa de ensaios.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	O lepirudin (Refludan) foi aprovado pela FDA para a HIT com trombose; descontinuado pelo fabricante em 2012 e já não comercializado. O desirudin (Iprivask) foi aprovado pela FDA para a profilaxia da TVP após artroplastia da anca; descontinuado. As sanguessugas medicinais vivas estão autorizadas como dispositivo médico de classe II
União Europeia	O Refludan foi autorizado pela EMA; a autorização de introdução no mercado foi retirada. A autorização do Revasc (desirudin) também foi retirada †
Reino Unido	Anteriormente licenciado em linha com a UE; já não comercializado †
Austrália	Não comercializado atualmente †
África do Sul	Não registado atualmente †
Desporto	Não proibido pela WADA. Os anticoagulantes não melhoram o desempenho e não estão listados

8Questões em aberto

Porque é que dois produtos com boa evidência falharam comercialmente — o perfil hemorrágico, a ausência de antídoto, a chegada do argatroban e do bivalirudin, ou a pequena dimensão do mercado da HIT?
Terá o efeito anticoagulante reforçado pelos anticorpos anti-hirudin não neutralizantes um análogo útil no desenho de anticoagulantes baseados em anticorpos?
Existirão outros componentes farmacologicamente úteis na saliva da sanguessuga, que contém dezenas de proteínas anti-hemostáticas e anti-inflamatórias para além do hirudin?
Qual é o verdadeiro mecanismo do benefício sintomático da terapia com sanguessugas na osteoartrose, se for real?

9Referências

1Markwardt F (1991). Hirudin and derivatives as anticoagulant agents. Thromb Haemost. PubMed
2Greinacher A et al. (1999). Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation. PubMed · DOI
3Greinacher A et al. (1999). Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. PubMed · DOI
4Lubenow N et al. (2005). Lepirudin for prophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia: an analysis of three prospective studies. Blood. PubMed · DOI
5The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb Investigators (1996). A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. NEJM. PubMed
6Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators (1999). Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation. Lancet. PubMed
7Eriksson BI et al. (1997). A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. NEJM. PubMed · DOI
8European Medicines Agency. Refludan EPAR — withdrawal of marketing authorisation. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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