Hirudin
hirudin (péptido nativo de la sanguijuela); análogos recombinantes lepirudin (Refludan) y desirudin (Iprivask, Revasc). El análogo sintético emparentado bivalirudin (Angiomax) tiene su propio perfil (n.º 131)
1Qué es
La hirudin es la razón por la que las sanguijuelas funcionan. Las sanguijuelas medicinales se han usado en sangrías durante al menos dos mil años, y la observación práctica de que la mordedura de una sanguijuela sangra durante horas después de que el animal se desprenda se explicó en 1884, cuando John Haycraft encontró un anticoagulante en las secreciones de la sanguijuela. Fritz Markwardt aisló y caracterizó la hirudin en la década de 1950 y determinó su estructura, estableciéndola como el inhibidor natural de la trombina más potente que se conoce — se une con una constante de disociación en el rango femtomolar, aproximadamente lo más estrecho que llegan a ser las interacciones proteína-proteína.
La trombina es la enzima situada en el centro de la coagulación. La heparina, el anticoagulante de uso habitual, no actúa directamente sobre la trombina; funciona acelerando la antitrombina, y como consecuencia tiene dos debilidades importantes. No puede inactivar la trombina ya unida dentro de un coágulo y, en algunos pacientes, desencadena una reacción inmunitaria contra los complejos de heparina y factor plaquetario 4 que, de forma paradójica, causa trombosis — la trombocitopenia inducida por heparina, o HIT. Un inhibidor directo de la trombina resuelve ambos problemas, y ese es el nicho clínico para el que se desarrollaron los análogos de la hirudin.
La tecnología recombinante dio dos productos. Lepirudin se aprobó a finales de la década de 1990 específicamente para la HIT con trombosis — una situación en la que los pacientes necesitan anticoagulación de forma urgente y no pueden recibir heparina. Desirudin se aprobó para la profilaxis del tromboembolismo venoso tras el reemplazo de cadera. Ninguno sobrevivió comercialmente. El fabricante de lepirudin lo descontinuó en 2012 y la autorización europea fue retirada; desirudin nunca se comercializó de forma significativa. Argatroban y bivalirudin (n.º 131) — un péptido sintético de 20 aminoácidos diseñado a partir de los motivos de unión de la hirudin, con unión reversible y una vida media más corta — ocuparon ese espacio en su lugar.
Nótese que la hirudin nativa está sulfatada en la tirosina 63; las versiones recombinantes no lo están, lo que reduce algo la afinidad. "Hirudin" en la literatura de investigación puede referirse a cualquiera de las dos.
2Cómo se cree que funciona
3Qué muestra la investigación
Trombocitopenia inducida por heparina
Síndromes coronarios agudos
Profilaxis de la TVP tras el reemplazo de cadera
Terapia con sanguijuelas medicinales
Productos tópicos y orales de "hirudin"
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
Frecuentes (literatura). el sangrado es el efecto adverso dominante y esperable — sangrado en el lugar de inyección y de punción, hematoma, hematuria, hemorragia gastrointestinal, anemia que requiere transfusión. Las tasas de sangrado mayor en los ensayos coronarios fueron sistemáticamente más altas que con heparina.
Graves / advertencias. hemorragia intracraneal, que detuvo dos ensayos precoces a las dosis seleccionadas inicialmente; hemorragia mortal; acumulación y sobredosis en la insuficiencia renal, el riesgo de dosificación más importante, con lepirudin requiriendo una reducción sustancial de la dosis o su evitación en la disfunción renal significativa. No existe agente de reversión — el manejo del sangrado es de soporte, con una hemofiltración de valor limitado.
Reportado por la comunidad
Uso en la comunidad: prácticamente ninguno documentado para los análogos farmacéuticos — son anticoagulantes intravenosos o subcutáneos administrados en el hospital que requieren monitorización de laboratorio, y ambos están fuera del mercado. La terapia con sanguijuelas y los productos tópicos de extracto de sanguijuela sí tienen uso por parte de los consumidores; la primera debe distinguirse de la anticoagulación farmacológica, y los segundos no tienen evidencia detrás.Inmunogenicidad. aparecieron anticuerpos antihirudina en una gran proporción de los pacientes tratados con lepirudin — descritos en aproximadamente el 40–70% con tratamiento prolongado. La mayoría no eran neutralizantes y algunos, de forma paradójica, potenciaban y prolongaban el efecto anticoagulante al retrasar la eliminación renal, lo que exigía una monitorización más estrecha del aPTT cuanto más se prolongaba el tratamiento. Se describieron reacciones anafilácticas graves, incluidos casos mortales, con la reexposición en pacientes tratados previamente, lo que llevó a una advertencia específica contra la reexposición.
Teórico. reactividad cruzada entre análogos de la hirudin en la reexposición; interacción entre el estado de anticuerpos y la vida media efectiva.
Interacciones. riesgo de sangrado aditivo con trombolíticos, antiagregantes, otros anticoagulantes y AINE — los ensayos coronarios que combinaban hirudin con streptokinase o alteplase fueron donde apareció el sangrado intracraneal. Las hirudinas prolongan el aPTT, el INR y el tiempo de trombina, lo que confunde la monitorización de otros anticoagulantes y complica la transición a warfarin.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
Siguen las fichas técnicas aprobadas y los protocolos de los ensayos, y es una clase de fármacos en la que la monitorización no es opcional:
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activada) | la prueba de monitorización rutinaria para ambos productos, con un cociente objetivo de alrededor de 1.5–2.5 veces el valor basal; se comprueba 4 horas después del inicio y después de cada cambio de velocidad. Su relación con la concentración de hirudin no es lineal a niveles altos, lo que es una limitación conocida. |
| Tiempo de coagulación con ecarina | la prueba más exacta para la concentración de inhibidores directos de la trombina, usada en investigación y, donde esté disponible, en la clínica. |
| Recuento de plaquetas | la medición que define la HIT; la recuperación del recuento plaquetario es la señal de que el diagnóstico era correcto y el tratamiento funciona. |
| Hemoglobina y hematocrito | el sangrado es el principal efecto adverso y puede ser oculto. |
| Creatinina y eGFR | ambos fármacos se eliminan por vía renal y se acumulan; es el parámetro de seguridad más importante y el que más a menudo se pasa por alto. |
| INR | prolongado por las hirudinas con independencia del efecto de la warfarin, lo que hace que la transición a la anticoagulación oral sea realmente delicada y constituye una fuente documentada de error. |
| Anticuerpos antihirudina | no disponibles de forma rutinaria, pero son la explicación de un efecto inesperadamente prolongado durante un tratamiento extendido. |
Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.
5Reconstitución y manipulación
Ambos productos eran artículos de farmacia hospitalaria suministrados como polvo para con agua para inyección o suero salino, con dilución posterior para la infusión, preparados inmediatamente antes de su uso y desechados según la ficha técnica. La dosis de lepirudin se basaba en el peso y se ajustaba por aPTT con un cociente objetivo de aproximadamente 1.5–2.5 veces el control, comprobado cuatro horas después de cualquier cambio de velocidad; desirudin era una dosis subcutánea fija de 15 mg con monitorización del aPTT y reducción de dosis en la insuficiencia renal. Los riesgos prácticos documentados en la literatura fueron los errores aritméticos en el cálculo por peso y la falta de reducción de la dosis según la función renal. Ninguno de los dos productos se comercializa actualmente, por lo que esta sección es histórica más que operativa.
6Estudiado habitualmente junto con
Bivalirudin (n.º 131), el análogo sintético derivado de la hirudin que ha sobrevivido y su sucesor directo; argatroban, el inhibidor directo de la trombina de molécula pequeña que asumió la indicación de la HIT y que se elimina por vía hepática, lo que lo hace preferible en la insuficiencia renal; dabigatran como el descendiente oral de la misma idea farmacológica como inhibidor directo de la trombina; fondaparinux, heparina y enoxaparin como comparadores a lo largo de todo el programa de ensayos.
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Lepirudin (Refludan) fue aprobado por la FDA para la HIT con trombosis; descontinuado por el fabricante en 2012 y ya no comercializado. Desirudin (Iprivask) fue aprobado por la FDA para la profilaxis de la TVP tras el reemplazo de cadera; descontinuado. Las sanguijuelas medicinales vivas están autorizadas como producto sanitario de clase II |
| Unión Europea | Refludan fue autorizado por la EMA; la autorización de comercialización ha sido retirada. La autorización de Revasc (desirudin) también fue retirada † |
| Reino Unido | Anteriormente autorizado en línea con la UE; ya no se comercializa † |
| Australia | No se comercializa actualmente † |
| Sudáfrica | No registrado actualmente † |
| Deporte | No prohibido por la WADA. Los anticoagulantes no mejoran el rendimiento y no figuran en la lista |
8Preguntas abiertas
- ¿Por qué fracasaron comercialmente dos productos con buena evidencia — el perfil de sangrado, la ausencia de antídoto, la llegada de argatroban y bivalirudin, o el pequeño tamaño del mercado de la HIT?
- ¿Tiene el efecto anticoagulante potenciado por los anticuerpos antihirudina no neutralizantes un análogo útil en el diseño de anticoagulantes basados en anticuerpos?
- ¿Hay otros componentes farmacológicamente útiles en la saliva de la sanguijuela, que contiene decenas de proteínas antihemostáticas y antiinflamatorias más allá de la hirudin?
- ¿Cuál es el mecanismo real del beneficio sintomático en la terapia con sanguijuelas para la artrosis, si es real?
9Referencias
- 1Markwardt F (1991). Hirudin and derivatives as anticoagulant agents. Thromb Haemost. PubMed
- 2Greinacher A et al. (1999). Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation. PubMed · DOI
- 3Greinacher A et al. (1999). Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. PubMed · DOI
- 4Lubenow N et al. (2005). Lepirudin for prophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia: an analysis of three prospective studies. Blood. PubMed · DOI
- 5The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb Investigators (1996). A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. NEJM. PubMed
- 6Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators (1999). Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation. Lancet. PubMed
- 7Eriksson BI et al. (1997). A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. NEJM. PubMed · DOI
- 8European Medicines Agency. Refludan EPAR — withdrawal of marketing authorisation. PubMed
Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.
† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.
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