FOXO4-DRI
proxofim, peptide D-rétro-inverso de FOXO4, FOXO4-DRI sénolytique
1De quoi il s'agit
FOXO4-DRI est une molécule conçue, non quelque chose que l'organisme fabrique. Elle est issue du laboratoire de Peter de Keizer (Erasmus MC, puis Utrecht), publiée dans Cell en 2017 (Baar 2017). L'idée : les cellules sénescentes — cellules vieilles et endommagées qui ont cessé de se diviser mais refusent de mourir et émettent des signaux inflammatoires — s'appuient sur la protéine FOXO4 qui retient p53 pour empêcher p53 de les tuer. Une copie peptidique de la région de FOXO4 qui se lie à p53 peut entrer en compétition pour cette interaction. Fabriquer le peptide à partir d'acides aminés en image miroir (D) dans l'ordre inverse conserve sa forme mais le rend difficile à dégrader par les enzymes ; une courte séquence empruntée à la protéine TAT du VIH lui permet de traverser les membranes cellulaires.
Chez la souris, il a éliminé des cellules sénescentes et inversé plusieurs signes de vieillissement. C'est l'un des peptides de « longévité » dont on parle le plus parce que le concept est élégant et que les photos de souris sont frappantes, et il n'a aucune donnée chez l'humain. Une société (Cleara Biotech) a été créée pour développer des versions de nouvelle génération ; celles-ci sont propriétaires et distinctes de ce qui circule sous le nom de « FOXO4-DRI ».
2Mode d'action supposé
Ce mécanisme a été montré dans des fibroblastes humains en culture rendus sénescents par irradiation ou chimiothérapie, et chez la souris. Les peptides sénolytiques de ce type constituent un véritable domaine de recherche ; savoir si le peptide du marché parallèle a la même séquence, est correctement replié et pur est impossible à établir de l'extérieur.
3Ce que montre la recherche
Élimination des cellules sénescentes et signes de vieillissement chez la souris
Sénescence induite par la chimiothérapie
Déclin de la testostérone lié à l'âge et autres modèles murins
Les sénolytiques en tant que classe chez l'humain
Vieillissement chez l'humain, peau, articulations, cheveux
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Aucune donnée de sécurité chez l'humain. Les souris ont toléré le schéma testé sans toxicité évidente dans l'article de 2017 ; la sécurité à plus long terme chez l'animal n'a pas été publiée en détail.Rapporté par la communauté
douleur et masses au site d'injection (le peptide est gros et souvent injecté en volumes importants), fatigue et sensations pseudo-grippales pendant un jour ou deux après l'administration (parfois interprétées comme une « mort massive » de cellules sénescentes ; c'est une hypothèse, pas une mesure), céphalées. Les rapports sont rares et non vérifiés.Théorique. p53 est le principal suppresseur de tumeur, et manipuler ses partenaires de liaison dans tout le corps n'est pas anodin sur le plan de la sécurité. Tuer les cellules sénescentes en masse pourrait entraver la cicatrisation, qui dépend d'une sénescence transitoire, et pourrait affecter des tissus où les cellules sénescentes jouent un rôle structurel. Les effets hors cible d'un peptide fusionné à TAT pénétrant tous les types cellulaires ne sont pas étudiés chez l'humain. La pureté et la synthèse correcte en acides aminés D d'un peptide de 46 résidus sont exigeantes ; un produit dégradé ou mal synthétisé est une préoccupation réaliste.
Interactions. aucune établie. L'association avec d'autres sénolytiques (dasatinib + quercétine, fisétine) est courante dans les protocoles communautaires, sans base de preuves.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Il n'existe pas de marqueurs propres à FOXO4-DRI chez l'humain. La logique d'un sénolytique suggère :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Marqueurs sécrétoires associés à la sénescence | hs-CRP, IL-6 — comme indicateurs grossiers de la charge inflammatoire des cellules sénescentes (usage de recherche ; ils sont non spécifiques). |
| Fonction rénale (créatinine, DFGe, protéines urinaires) | le principal bénéfice d'organe chez la souris ; c'est aussi là qu'une toxicité inattendue aurait le plus de conséquences. |
| Enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) | le modèle murin de chimiothérapie se concentrait sur la protection du foie. |
| NFS | pour détecter des effets sur la production des cellules sanguines. |
| Bilan métabolique complet de base. Des marqueurs de sénescence de qualité recherche (expression de p16INK4a dans les lymphocytes T) existent mais ne sont pas validés cliniquement |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Reconstitution et manipulation
Habituellement présenté sous forme de poudre en flacons de 10 mg, parfois plus grands. avec de l' ; certains chercheurs ajoutent une petite quantité d'acide acétique ou utilisent de l'eau stérile, car le peptide peut être long à dissoudre — faire tourner doucement et laisser du temps. Protéger de la lumière et éviter les cycles répétés de congélation–décongélation. Les doses de l'usage communautaire sont de l'ordre de plusieurs milligrammes, les volumes peuvent donc être importants.
Ouvrir dans le calculateur, prérempli →6Souvent étudié avec
Dasatinib et quercétine, fisétine (autres sénolytiques — association communautaire uniquement), epitalon, précurseurs du NAD⁺. Aucune étude d'association n'existe.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non approuvé par la FDA. Non connu pour figurer sur la liste de catégorie 2 de 2023 pour les préparations magistrales † |
| Union européenne | Non autorisé |
| Royaume-Uni | Non autorisé |
| Australie | Non approuvé |
| Afrique du Sud | Non enregistré |
| Sport | Interdit par la WADA au titre de S0 (substances non autorisées) † |
8Questions ouvertes
- FOXO4-DRI fait-il quoi que ce soit chez l'humain ? Aucune étude ne l'a examiné.
- Quelle est sa sélectivité pour les cellules sénescentes chez un humain adulte entier par rapport à une souris ?
- Le produit vendu sous le nom de FOXO4-DRI correspond-il à la séquence et à la chiralité publiées ?
- La sénolyse intermittente est-elle sûre pour la cicatrisation et la structure des tissus sur des années ?
9Références
- 1Baar MP et al. (2017). Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell. PubMed · DOI
- 2de Keizer PLJ (2017). The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. DOI
- 3Zhang C et al. (2020). FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in aged mice. Aging. PubMed · DOI
- 4Childs BG et al. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 5Kirkland JL, Tchkonia T (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. PubMed · DOI
- 6Justice JN et al. (2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. PubMed
- 7Hickson LJ et al. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. PubMed · DOI
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.
Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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