FOXO4-DRI
proxofim、FOXO4 D-retro-inverso peptide、FOXO4-DRI senolytic
1这是什么
FOXO4-DRI 是一种人工设计的分子，并非人体自身产生。它出自 Peter de Keizer 的实验室（先在 Erasmus MC，后在 Utrecht），2017 年发表于 Cell（Baar 2017）。其构想是：衰老细胞——那些已停止分裂却拒绝死亡、并持续释放炎症信号的老化、受损细胞——依赖 FOXO4 蛋白牢牢抓住 p53，从而阻止 p53 将其杀死。以肽的形式复制 FOXO4 中与 p53 结合的区域，可以竞争这一相互作用。用镜像（D 型）氨基酸按反向顺序合成该肽，可保持其空间构型，却使其难以被酶降解；再借用 HIV TAT 蛋白的一段短序列，使其能够穿过细胞膜。
在小鼠中，它清除了衰老细胞并逆转了若干衰老表现。由于概念优雅、小鼠照片对比鲜明，它是被谈论最多的“长寿”肽之一，而其人体数据为零。一家公司（Cleara Biotech）成立以开发下一代版本；这些版本属于专有产品，与流通中的“FOXO4-DRI”并不相同。
2推测的作用机制
该机制是在经放射或化疗诱导衰老的培养人成纤维细胞以及小鼠中得到证实的。此类清除衰老细胞的肽确实是一个真实的研究领域；但灰色市场上的肽是否为同一序列、折叠是否正确、纯度如何，从外部无从得知。
3研究显示了什么
小鼠中衰老细胞的清除与衰老表现的改善
化疗诱导的细胞衰老
与年龄相关的睾酮下降及其他小鼠模型
人体衰老、皮肤、关节、毛发
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
无人体安全性数据。在 2017 年的论文中，小鼠对所测方案耐受良好，未见明显毒性；动物中更长期的安全性尚未有详细发表。社区报告
注射部位疼痛和硬结（该肽分子较大，且常以较大体积注射）、给药后一两天的乏力和流感样感觉（有时被解读为衰老细胞的“死亡反应”；这是一种假设，而非实测结果）、头痛。相关报告数量很少且未经核实。理论层面. p53 是核心的抑癌蛋白，在全身范围内操纵其结合伙伴并非理所当然地安全。大规模杀死衰老细胞可能损害依赖短暂性细胞衰老的伤口愈合，也可能影响那些衰老细胞发挥结构性作用的组织。一种与 TAT 融合、可进入各类细胞的肽的脱靶效应在人体中尚无研究。一个 46 肽的纯度和正确的 D 型氨基酸合成要求很高；降解或错误合成的产品是一种现实的担忧。
相互作用。 尚无已确立的相互作用。在社区方案中常与其他清除衰老细胞的药物（dasatinib + quercetin、fisetin）联用，但没有证据基础。
研究者常监测的指标
人体中不存在 FOXO4-DRI 特异性指标。基于清除衰老细胞的作用原理，可考虑：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 衰老相关分泌表型指标 | hs-CRP、IL-6——作为衰老细胞所致炎症负荷的粗略替代指标（研究用途；这些指标缺乏特异性）。 |
| 肾功能（肌酐、eGFR、尿蛋白） | 小鼠中最主要的器官获益所在；也是出现意外毒性后果最严重的部位。 |
| 肝酶（ALT、AST） | 小鼠化疗模型关注的是肝脏保护作用。 |
| 血常规 | 用于发现对血细胞生成的影响。 |
| 常规基线 CMP（综合代谢检查）。研究级的衰老指标（T 细胞中 p16INK4a 的表达）确实存在，但未经临床验证 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
通常以冻干粉形式提供，装于 10 mg 药瓶中，有时规格更大。用抑菌水复溶；由于该肽溶解可能较慢，部分研究者会加入少量乙酸或使用无菌水——轻轻旋摇并给予充分时间。避光保存，避免反复冻融。社区使用的剂量在数毫克量级，因此注射体积可能较大。
在计算器中打开（已预填）→6常与之一同研究的化合物
Dasatinib 与 quercetin、fisetin（其他清除衰老细胞的制剂——仅为社区搭配）、epitalon、NAD⁺ 前体。不存在联合使用的研究。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准。据悉未列入 2023 年第 2 类（Category）复方配制清单 † |
| 欧盟 | 未获批准 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未批准 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育 | WADA 依据 S0（未批准物质）列为禁用 † |
8尚未解答的问题
- FOXO4-DRI 在人体内是否有任何作用？尚无研究提出过这一问题。
- 在完整的成年人体内（相对于小鼠），它对衰老细胞的选择性有多高？
- 以 FOXO4-DRI 名义售出的物质是否与已发表的序列和手性一致？
- 间断性清除衰老细胞在多年时间尺度上对伤口愈合和组织结构是否安全？
9参考文献
- 1Baar MP et al. (2017). Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell. PubMed · DOI
- 2de Keizer PLJ (2017). The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. DOI
- 3Zhang C et al. (2020). FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in aged mice. Aging. PubMed · DOI
- 4Childs BG et al. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 5Kirkland JL, Tchkonia T (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. PubMed · DOI
- 6Justice JN et al. (2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. PubMed
- 7Hickson LJ et al. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. PubMed · DOI
参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
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10社区
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