TRH (Protirelin) and Taltirelin

Sexualgesundheit, Hormone & Signalwege

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Hinweis zu diesem Profil. Protirelin ist in einigen Ländern ein zugelassenes diagnostisches (und in Japan therapeutisches) Arzneimittel und in anderen vom Markt genommen; taltirelin ist nur in Japan zugelassen. Keines von beiden ist eine reine Forschungssubstanz im üblichen Sinne, doch protirelin hat eine kleine Anhängerschaft in der Forschungs-Community. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft.

Zusammenfassung

Klasse: TRH: natürlich vorkommendes Tripeptid des Hypothalamus (Pyroglutamyl-Histidyl-Prolinamid); protirelin ist die synthetische Kopie. Taltirelin: synthetisches TRH-Analogon mit modifiziertem N-terminalem Rest, oral wirksam und länger wirkend
Mechanismus: TRH signalisiert der Hypophyse, TSH (und Prolaktin) auszuschütten; im Gehirn wirkt es als Neuromodulator, der Wachheit, motorische Aktivität und den Output des Kleinhirns steigert — taltirelin wurde entwickelt, um die Wirkungen im Gehirn bei minimaler Wirkung auf die Schilddrüse zu nutzen
Untersuchte Applikationswege: TRH: intravenös (diagnostisch), intramuskulär (Japan), intrathekal und intranasal (Forschung), oral (schlecht resorbiert). Taltirelin: oral
Berichteter Dosisbereich: TRH-Test: 200–500 µg intravenös (üblich 200 µg bei Erwachsenen, 7 µg/kg bei Kindern) mit TSH-Bestimmung nach 0, 20–30 und 60 Minuten. Hirtonin (Japan, spinozerebelläre Degeneration): 0.5–2 mg intramuskulär/intravenös täglich in 2-wöchigen Behandlungszyklen. Taltirelin laut Fachinformation (Japan): 5 mg oral zweimal täglich. ALS-Studien: bis zu 500 mg/Tag intravenös oder intrathekal. In der Community berichtet: gelegentliche intranasale oder subkutane Anwendung im Bereich 0.1–1 mg für die Stimmung oder „Langlebigkeit“, gestützt auf Nagetierdaten — anekdotisch
Halbwertszeit: TRH: ~5 Minuten im Plasma (rasch durch Pyroglutamyl-Peptidase gespalten); TSH-Spitze nach 20–30 Minuten. Taltirelin: mäßige orale Bioverfügbarkeit; Plasmahalbwertszeit ~1–2 Stunden, wobei die ZNS-Wirkung viel länger anhält als bei TRH †
Lagerung: Lyophilisiert: gekühlt lagern. Rekonstituiertes protirelin: gekühlt lagern, innerhalb von Tagen verwenden (Praxis in der Community); Injektionslösungen laut Fachinformation
Rechtlicher Status: Protirelin in einigen EU-Ländern und in Japan als Diagnostikum zugelassen; in den USA vom Markt genommen. Taltirelin nur in Japan zugelassen

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

TRH ist das kleinste der klassischen Hypothalamushormone — nur drei Aminosäuren — und das erste, dessen Struktur aufgeklärt wurde, 1969, eine Arbeit, die zum Nobelpreis 1977 beitrug (Guillemin und Schally). Es wird in das Pfortaderblut der Hypophyse ausgeschüttet und löst die Ausschüttung von TSH aus, das die Schilddrüse antreibt. Synthetisches TRH (protirelin) wurde zum „TRH-Stimulationstest“ der 1970er- bis 1990er-Jahre: eine Injektion, gefolgt von TSH-Messungen, um die Funktion der thyreotropen Zellen der Hypophyse zu prüfen und hypothalamische von hypophysären Ursachen einer Schilddrüsenunterfunktion zu unterscheiden. Hochsensitive TSH-Assays haben den Test weitgehend überflüssig gemacht, und das US-Produkt (Thyrel TRH) wurde um 2002 eingestellt; in Deutschland (Relefact TRH) und einigen anderen Ländern ist es weiterhin verfügbar.

Davon unabhängig ist TRH im Gehirn und Rückenmark weit verbreitet, wo es als neurotransmitterähnliches Signal unabhängig von der Schilddrüse wirkt. Das führte dazu, dass Japan in den 1980er-Jahren injizierbares TRH (Hirtonin) für die Ataxie bei spinozerebellärer Degeneration zuließ und danach taltirelin entwickelte (Ceredist, zugelassen 2000), ein orales Analogon, das im Gehirn etwa 10- bis 100-fach potenter und länger wirksam ist, bei weitaus schwächerer TSH-Ausschüttung. Taltirelin wurde außerhalb Japans nie zugelassen. Studien mit TRH bei ALS, Depression und Hirnverletzungen im Westen waren überwiegend negativ oder nicht schlüssig.

Es gibt ein kleines Interesse an TRH in der Forschungs-Community, das größtenteils auf eine Arbeit von 2013 zurückgeht, die berichtete, dass TRH im Trinkwasser die Lebensdauer alternder Mäuse verlängerte und die Histologie von Nieren und Hoden verbesserte; Evidenz am Menschen für eine solche Anwendung fehlt.

2Wie es vermutlich wirkt

Hypophyse. TRH bindet an TRH-R1 auf thyreotropen Zellen (TSH-Ausschüttung) und laktotropen Zellen (Prolaktin-Ausschüttung), über Gq/Phospholipase C und Calcium-Signalwege.

Gehirn. TRH-Rezeptoren sind dicht im Kleinhirn, Hirnstamm, in Motoneuronen des Rückenmarks, im Hippocampus und in limbischen Regionen vorhanden. TRH erhöht die Freisetzung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin, steigert die Erregbarkeit von Motoneuronen, wirkt der Sedierung durch Alkohol und Barbiturate entgegen und hat bei Tieren antikonvulsive und wachheitsfördernde Wirkungen. Bei zerebellärer Ataxie ist der vorgeschlagene Mechanismus ein gesteigerter motorischer Output von Kleinhirn und Hirnstamm, wobei das genaue Ziel unklar ist.

Taltirelin. ist widerstandsfähiger gegen Pyroglutamyl-Peptidase, dringt ins Gehirn ein und bewirkt eine anhaltende Rezeptoraktivierung; bei Nagetieren steigert es über Stunden den Dopaminumsatz und die lokomotorische Aktivität.

TRH aus dem Hypothalamus erreicht den Hypophysenvorderlappen, der TSH freisetzt; TSH regt die Schilddrüse zur Bildung von T4 und T3 an. Die Schilddrüsenhormone wirken dann rückkoppelnd auf Hypophyse und Hypothalamus und dämpfen das Signal.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet A (diagnostic accuracy, historical)

TRH-Stimulationstest

Jahrzehntelange Anwendung etablierte den normalen TSH-Anstieg (etwa 5–30 mIU/L über dem Ausgangswert nach 20–30 Minuten), die abgeschwächte Reaktion bei Hyperthyreose und Hypophysenerkrankungen sowie die überschießende/verzögerte Reaktion bei hypothalamischen Erkrankungen (Übersicht in Faglia 1998, Thyroid †). Der Test wird noch in einigen Nischensituationen (zentrale Hypothyreose bei Kindern, TSH-sezernierende Adenome, Schilddrüsenhormonresistenz) und in der neuroendokrinen Forschung an Nagetieren eingesetzt.

Bewertet A (small Japanese trials)

Spinozerebelläre Degeneration

Doppelblinde Studien mit intramuskulärem TRH in Japan in den 1980er-Jahren berichteten eine bescheidene Verbesserung der Ataxie-Scores (Sobue 1983, Lancet — Leserbrief/Kurzbericht †). Die Zulassung von taltirelin beruhte auf japanischen randomisierten, doppelblinden Studien, die über 4–24 Wochen eine Verbesserung auf Ataxie-Bewertungsskalen gegenüber Placebo zeigten (berichtet in japanischen Zulassungsunterlagen und in Kinoshita 1998, Arzneimittelforschung †). Die Effektstärken waren bescheiden, und die Endpunkte wurden ärztlich bewertet; eine unabhängige Replikation außerhalb Japans fehlt praktisch. Leitlinien zur spinozerebellären Ataxie außerhalb Japans empfehlen keine TRH-Analoga. [3]

Bewertet A (negative)

Amyotrophe Lateralsklerose

Nach spektakulären Einzelfallberichten Anfang der 1980er-Jahre fanden kontrollierte Studien mit hoch dosiertem intravenösem und intrathekalem TRH vorübergehende Kraftverbesserungen, die Stunden anhielten, aber keinen dauerhaften Nutzen (Brooke 1986, Neurology †; Mitsumoto 1986, Neurology). Taltirelin wurde auch in einer kleinen japanischen ALS-Studie getestet, ohne überzeugenden Nutzen. [5]

Depression

Eine abgeschwächte TSH-Reaktion auf TRH war einer der am meisten untersuchten biologischen Marker in der Psychiatrie der 1970er- und 1980er-Jahre; intrathekales und intravenöses TRH bewirkte in kleinen offenen Studien zur therapieresistenten Depression eine kurzlebige Stimmungsaufhellung (Marangell 1997, Arch Gen Psychiatry — intrathekal, n=8). Keine zugelassene Anwendung. [4]

Bewertet C/D

Sonstiges

Nagetierdaten zur Unterdrückung von Krampfanfällen, zur Erholung nach Rückenmarksverletzung, zum Erwachen aus der Narkose und die Lebensdauerstudie von 2013 (Pierpaoli 2013, Rejuvenation Res — Mäuse, die TRH im Wasser erhielten, zeigten ein verbessertes Überleben und eine verbesserte Organhistologie). Nichts davon wurde am Menschen bestätigt. [2]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (TRH-Test). Eine kurze, aber auffällige Symptomgruppe innerhalb einer Minute nach der Injektion — Harndrang, Übelkeit, Flush, metallischer Geschmack, Benommenheit, Kopfschmerzen, Engegefühl in der Brust, vorübergehender Blutdruckanstieg oder -abfall; selten Bronchospasmus oder Krampfanfall; vereinzelte Berichte über Hypophysenapoplexie bei Menschen mit großen Adenomen. Vorübergehender Prolaktinanstieg. Taltirelin (japanische Fachinformation): Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Herzklopfen, Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, erhöhtes Prolaktin, leichte Veränderungen von TSH/Schilddrüsenhormonen, erhöhte Leberenzyme; selten Überempfindlichkeit.

Aus der Community

Anekdotische Berichte über Übelkeit, Flush und Nervosität bei intranasalem oder injiziertem TRH; manche berichten über eine Stimmungs- oder Energiesteigerung, die Stunden anhält.

Theoretisch. Wiederholte Gaben von TRH könnten das Prolaktin erhöhen und die Rückkopplung der Schilddrüse stören; die Wachheitswirkungen könnten Angst oder Schlaflosigkeit verschlimmern; unbekannte Langzeitwirkungen auf die Funktion der thyreotropen Zellen.

Wechselwirkungen. Levothyroxine, Glukokortikoide, Dopaminagonisten, somatostatin und Thyreostatika verändern alle die TSH-Reaktion und verfälschen den Test; taltirelin könnte die Wirkungen anderer dopaminerger oder stimulierender Substanzen verstärken (mechanistische Ableitung).

Marker, die Forschende häufig überwachen

Basierend auf der Physiologie des Hormons und dem diagnostischen Protokoll:

Marker	Warum er beobachtet wird
TSH, freies T4, freies T3	TRH treibt TSH an; wiederholte Gaben könnten die Schilddrüsenfunktion verschieben; Ausgangswert und Verlaufskontrollen sind die naheliegenden Marker.
Prolaktin	steigt unter TRH akut an; ein anhaltender Anstieg bei wiederholter Anwendung wäre relevant.
Blutdruck und Herzfrequenz	vorübergehende Veränderungen sind die wichtigsten akuten Wirkungen.
Ataxie-Bewertungsskalen (SARA oder ICARS), Gangvideo	der Endpunkt in der japanischen Indikation; subjektive Eindrücke sind unzuverlässig.
Leberenzyme	für taltirelin aufgeführt.
Selbsteinschätzung von Schlaf und Angst	Wachheitswirkungen sind die plausibelste subjektive Veränderung.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Protirelin für den diagnostischen Test wird als Ampullen oder Durchstechflaschen mit 200 µg oder 500 µg zur intravenösen Injektion geliefert. Lyophilisiertes TRH in Forschungsqualität wird mit bakteriostatischem Wasser ; die Substanz ist klein und hydrophil, löst sich leicht und baut sich in Lösung über Tage bis Wochen ab. Taltirelin ist eine Tablette zum Einnehmen (5 mg) ohne Rekonstitution. (nur protirelin)

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

Levothyroxine und liothyronine (Schilddrüsenachse), GnRH- und CRH-Tests bei kombinierten Hypophysenfunktionstests (siehe Corticorelin, #218; gonadorelin in #102–#108), riluzole (Ära der ALS-Vergleichssubstanzen), weitere Kandidaten bei Ataxie (riluzole, troriluzole, acetyl-DL-leucine) und in der Community nootrope Peptide vom Typ semax/selank, ohne jegliche kombinierte Studie.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Protirelin (Thyrel TRH) von der FDA als Diagnostikum zugelassen, aber eingestellt (~2002); kein Produkt im Handel. Taltirelin nicht zugelassen
Europäische Union	Protirelin in einigen Staaten national als Diagnostikum zugelassen (z. B. Deutschland, Relefact TRH) †; taltirelin nicht zugelassen
Vereinigtes Königreich	Protirelin derzeit nicht zugelassen; nur als nicht zugelassener Import verfügbar †; taltirelin nicht zugelassen
Australien	Protirelin nicht im ARTG registriert †; taltirelin nicht registriert
Südafrika	Nicht registriert †
Sport (WADA)	Nicht auf der Verbotsliste genannt; TRH und Analoga sind nach der aktuellen Liste nicht unter S2 aufgeführt †

8Offene Fragen

Hält der Nutzen von taltirelin bei spinozerebellärer Degeneration in unabhängigen, modernen, placebokontrollierten Studien außerhalb Japans stand?
Ob TRH oder Analoga eine Rolle bei Depression oder Störungen der Wachheit spielen (die Forschung zu TRH-basierten Substanzen gegen Narkolepsie läuft im präklinischen Stadium weiter).
Der Befund zur Langlebigkeit bei Mäusen wurde nicht repliziert; die Relevanz für den Menschen ist völlig unbekannt.

9Quellen

1Burgus R et al. (1969). Structure moléculaire du facteur hypothalamique hypophysiotrope TRF d'origine ovine. C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D. [verify] PubMed
2Pierpaoli W (2013). Aging-reversing properties of thyrotropin-releasing hormone. Curr Aging Sci. [verify journal] PubMed · DOI
3Kinoshita K et al. (1998). Taltirelin hydrate (TA-0910): an orally active thyrotropin-releasing hormone mimetic agent with multiple actions. CNS Drug Rev. [verify] DOI
4Marangell LB et al. (1997). Effects of intrathecal thyrotropin-releasing hormone (protirelin) in refractory depressed patients. Arch Gen Psychiatry. PubMed · DOI
5Mitsumoto H et al. (1986). Thyrotropin-releasing hormone in amyotrophic lateral sclerosis: a controlled trial. Neurology. [verify] PubMed
6Gary KA, Sevarino KA, Yarbrough GG, Prange AJ, Winokur A (2003). The thyrotropin-releasing hormone (TRH) hypothesis of homeostatic regulation: implications for TRH-based therapeutics. J Pharmacol Exp Ther. PubMed · DOI
7Ceredist (taltirelin hydrate) Japanese package insert (current). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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