RPB

Antigen-specific peptide immunotherapy

Proinsulin-Peptid C19-A3 (MonoPepT1De), MultiPepT1De (Gabe mehrerer Inselzell-Peptide), ATX-MS-1467 (vier Peptide aus dem Myelin-Basisprotein), MBP-Peptide; verwandt: Diamyd/GAD65-alum (ein Protein, kein Peptid), IMCY-0098, NBI-6024, veränderte Peptidliganden

Immunsystem & Bioregulatoren
Medizinische Prüfung ausstehendEN ES DE FR PT ZH+ Folgen für Updates
Hinweis zu diesem Profil. Dies sind experimentelle Immuntherapien, die innerhalb klinischer Studien unter fachärztlicher Aufsicht injiziert werden. Keine ist zugelassen, keine ist außerhalb von Studien verfügbar, und nichts hier beschreibt eine Selbstherstellung. Nichts auf dieser Seite ist ein Grund, eine Insulintherapie oder eine krankheitsmodifizierende Therapie zu ändern.

1Was es ist

Sowohl Typ-1-Diabetes als auch multiple Sklerose sind Erkrankungen, bei denen T-Zellen ein bekanntes, spezifisches Gewebeziel angreifen — im ersten Fall die Insulin produzierenden Betazellen, im zweiten die Myelinscheide. Jede zugelassene Immuntherapie für diese Erkrankungen wirkt, indem sie breite Teile des Immunsystems unterdrückt oder dezimiert, mit den daraus folgenden Infektions- und Malignomrisiken. Die antigenspezifische Peptidimmuntherapie ist der Versuch, etwas grundlegend anderes zu tun: genau jenes Epitop zu geben, das die autoreaktiven T-Zellen erkennen, und zwar so, dass die Toleranz dagegen wiederhergestellt wird, und alles Übrige unangetastet zu lassen.

Dies ist dieselbe Logik der Toleranzinduktion wie bei der Peptid-Allergen-Immuntherapie (Profil 239), angewandt auf Autoimmunität. Der Reiz ist offensichtlich, und die Evidenz ist früh. Zwei Programme sind weit genug fortgeschritten, um sie redlich zu beschreiben: die Arbeiten mit dem Proinsulin-Peptid bei Typ-1-Diabetes und ATX-MS-1467 bei multipler Sklerose.

Zu beachten ist, dass das besser bekannte GAD65-alum-Produkt (Diamyd) ein vollständiges rekombinantes Protein mit einem Aluminium-Adjuvans ist, kein Peptid, und außerhalb dieses Profils liegt — es wird erwähnt, weil seine gemischte Geschichte in Phase 2 und Phase 3 Teil derselben Geschichte der antigenspezifischen Therapie bei Typ-1-Diabetes ist.

2Wie es vermutlich wirkt

Ein kurzes Autoantigen-Peptid, das ohne Adjuvans intradermal injiziert wird, wird ohne Gefahrensignal auf MHC-Klasse-II präsentiert.
Autoreaktive CD4+-T-Zellen, die unter diesen Bedingungen auf ihr Epitop treffen, werden in Richtung Anergie, Deletion oder einen regulatorischen Phänotyp gelenkt statt zu einer Effektorfunktion.
Induzierte IL-10-produzierende regulatorische T-Zellen unterdrücken Antworten lokal, auch solche gegen andere Epitope desselben Gewebes (gekoppelte Suppression) — wichtig, denn bis eine der beiden Erkrankungen diagnostiziert wird, hat sich die Autoimmunantwort weit über das erste Epitop hinaus ausgebreitet.
Bei Typ-1-Diabetes ist die erhoffte klinische Folge der Erhalt der restlichen Betazellfunktion, gemessen am C-Peptid, bei kürzlich diagnostizierten Personen.
Bei multipler Sklerose ist es eine verringerte entzündliche Aktivität, gemessen an neuen Gadolinium-aufnehmenden Läsionen im MRT.
Dosis und Schema sind entscheidend und zweischneidig: In Tiermodellen können die falsche Dosis oder die falsche Häufigkeit desselben Peptids Effektor-T-Zellen vermehren und die Erkrankung verschlimmern. Das ist keine theoretische Sorge — es ist die zentrale Sicherheitsfrage des gesamten Ansatzes.
Die allgemeine Form: ein definiertes Peptid, das dem Immunsystem absichtlich gezeigt wird, um eine Antwort dagegen auszulösen oder – bei anderen Dosierungen und Zeitplänen – Toleranz dagegen zu erzeugen.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Typ-1-Diabetes, Proinsulin-Peptid (MonoPepT1De)

In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-1b-Studie mit 27 Erwachsenen innerhalb von 100 Tagen nach der Diagnose eines Typ-1-Diabetes wurden 10 µg des Proinsulin-Peptids C19-A3 intradermal alle 2 oder 4 Wochen über 6 Monate gegeben. Sie war sicher, ohne Beschleunigung des Betazellverlusts. Das stimulierte C-Peptid blieb bei den behandelten Teilnehmenden über 12 Monate erhalten, während es in der Placebogruppe abfiel, und die Teilnehmenden der Placebogruppe benötigten steigende Insulindosen, die behandelten nicht. Immunologische Marker verschoben sich in Richtung eines regulatorischen Profils (Alhadj Ali 2017, Science Translational Medicine). Dies ist eine Phase-1b-Studie mit 27 Personen, deren primärer Zweck die Sicherheit war; der Befund zum C-Peptid ist ermutigend und darf nicht als Wirksamkeit berichtet werden. [1]

Typ-1-Diabetes, mehrere Inselzell-Peptide (MultiPepT1De)

Eine Phase-1b-Studie erweiterte den Ansatz auf einen Pool aus sechs Peptiden von Proinsulin, GAD65, IA-2 und IGRP, mit der Begründung, dass das Adressieren mehrerer Epitope der Ausbreitung der tatsächlichen Autoimmunantwort besser entspricht. Sie wurde in einer kleinen Kohorte als sicher und durchführbar berichtet, ohne Hinweise auf eine Beschleunigung der Erkrankung. Nur Sicherheit und Durchführbarkeit; keine Aussage zur Wirksamkeit (Gruppe Alhadj Ali / Dayan, King's College London).
Bewertet B / A (negative)

Typ-1-Diabetes, andere Peptidkonstrukte

NBI-6024, ein veränderter Peptidligand des Insulin-Epitops B9-23, erhielt das C-Peptid in einer randomisierten Studie nicht. Zu IMCY-0098, einem von Proinsulin abgeleiteten "Imotope", wurden Sicherheits- und Immundaten aus früher Phase berichtet. Keine antigenspezifische Therapie irgendeiner Art hat bislang einen definitiven Nutzen in Phase 3 bei Typ-1-Diabetes gezeigt; die einzige zugelassene krankheitsmodifizierende Immuntherapie bei dieser Erkrankung ist teplizumab, ein Anti-CD3-Antikörper, der breit und nicht antigenspezifisch wirkt.

Multiple Sklerose, ATX-MS-1467

Dies ist eine Mischung aus vier Peptiden des Myelin-Basisproteins, ausgewählt als die Epitope, die von autoreaktiven T-Zellen in HLA-DR-restringierten Kontexten erkannt werden. Eine offene Phase-2a-Studie bei schubförmiger MS verwendete eine intradermale Dosissteigerung mit anschließender Erhaltungsdosierung und berichtete über eine Verringerung neuer Gadolinium-aufnehmender MRT-Läsionen im Vergleich zum jeweils eigenen Ausgangswert der Patienten vor Behandlung, bei guter Verträglichkeit (Chataway 2018, Neurology). Die entscheidende Einschränkung ist, dass dies offen war und gegen die eigenen Ausgangswerte der Patienten statt gegen einen Placeboarm verglichen wurde, bei einer Erkrankung mit ausgeprägter spontaner Schwankung der MRT-Aktivität — der scheinbare Effekt lässt sich daher nicht von einer Regression zur Mitte trennen. Das Programm gelangte nicht zu einer positiven randomisierten Studie, und der ursprüngliche Lizenzgeber gab die Rechte zurück †. [2]
Bewertet B (reasonably solid)

Mechanistische Arbeiten am Menschen

In beiden Erkrankungen haben Studien die beabsichtigten immunologischen Veränderungen reproduzierbar gezeigt: Induktion IL-10-produzierender antigenspezifischer regulatorischer T-Zellen, verringerte Interferon-gamma-Antworten auf das Zielantigen und in den Diabetesarbeiten eine Verschiebung des Verhältnisses von IL-10 zu Interferon-gamma. Wie bei der Peptidtherapie gegen Allergene ist die Immunologie überzeugender als die klinische Evidenz.
Nicht bewertet

Was nicht gezeigt wurde — klar benannt

Keine peptidbasierte antigenspezifische Immuntherapie hat in einer positiven, ausreichend großen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Typ-1-Diabetes oder multipler Sklerose einen Nutzen gezeigt. Die gesamte oben genannte klinische Evidenz stammt aus Studien mit etwa 20 bis 40 Teilnehmenden, mehrere davon offen.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Die vorherrschenden berichteten Ereignisse sind lokal — Rötung, Juckreiz und Verhärtung an der Injektionsstelle, meist leicht. Systemische Ereignisse waren in den veröffentlichten Kohorten selten und im Allgemeinen leicht. Entscheidend ist: Das, was diese Studien erfassen sollten — eine Beschleunigung der zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung —, wurde nicht beobachtet: kein überschüssiger Betazellverlust in den Diabetesstudien und kein der Behandlung zuzuschreibender Anstieg von Schüben oder MRT-Aktivität in den MS-Arbeiten. Die Zahlen sind klein und die Nachbeobachtung kurz, daher ist "nicht beobachtet" nicht "ausgeschlossen".

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Dies sind Produkte, die es nur in Studien gibt.

Theoretisch. das zentrale theoretische Risiko ist jenes aus Tiermodellen — dass die Gabe des Peptids in der falschen Dosis oder im falschen Schema Effektor- statt regulatorische T-Zellen vermehrt und die Erkrankung verschlimmert. Überempfindlichkeit gegen das verabreichte Peptid und, im Kontext der MS, die Induktion encephalitogener Antworten sind ebenfalls theoretische Bedenken, die zu einer konservativen Dosissteigerung geführt haben.

Wechselwirkungen. eine gleichzeitige immunsuppressive oder immunmodulierende krankheitsmodifizierende Therapie würde den Toleranzmechanismus voraussichtlich verändern und war in diesen Studien in der Regel ausgeschlossen oder kontrolliert. Bei Typ-1-Diabetes bilden der Insulinbedarf und die Blutzuckerkontrolle den klinischen Kontext und wurden erfasst; nichts in diesem Profil ist ein Grund, die Insulintherapie zu ändern.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Aus Studienprotokollen:

MarkerWarum er beobachtet wird
Stimuliertes und Nüchtern-C-Peptid (Mischmahlzeit-Toleranztest)das Standardmaß der restlichen Betazellfunktion und der primäre Wirksamkeitsmarker in Immuntherapiestudien bei Typ-1-Diabetes. Diese Studien sind um den Erhalt des C-Peptids aufgebaut, nicht um HbA1c.
HbA1c, Insulindosis pro kg pro Tag und insulindosisadjustiertes HbA1c (IDAA1c)klinischer glykämischer Kontext; der Insulinbedarf ist ein praktisches Signal für den Erhalt der Betazellen.
Inselzell-Autoantikörper (GAD, IA-2, ZnT8, Insulin)Charakterisierung der Erkrankung, kein Marker für das Therapieansprechen.
HLA-Klasse-II-Genotyp (DR4/DQ8 und verwandte)die Epitoppräsentation hängt davon ab; ein Eignungskriterium in den Peptidarbeiten.
Zytokinprofil antigenspezifischer T-Zellen, insbesondere das Verhältnis von IL-10 zu Interferon-gamma, und die Häufigkeit regulatorischer T-Zellendie mechanistische Messgröße dafür, ob Toleranz induziert wurde.
Neue und sich vergrößernde Gadolinium-aufnehmende T2-Läsionen im MRTder primäre Aktivitätsmarker in den MS-Arbeiten und die Messgröße, deren spontane Variabilität offene Ergebnisse schwer interpretierbar macht.
Schubrate und EDSS (Expanded Disability Status Scale)klinische MS-Endpunkte.
Beurteilung der Injektionsstelle, einschließlich verzögerter Reaktionendas wichtigste beobachtete unerwünschte Ereignis in beiden Programmen.
Blutbild, umfassendes Stoffwechselprofil (CBC und CMP) und Standard-Sicherheitslaborroutinemäßige Überwachung; keines der beiden Programme berichtete über eine systemische Labortoxizität.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Formulierung und Anwendungskontext

Wird als gekühlte, adjuvansfreie wässrige Peptidlösung geliefert, von der Studienapotheke zubereitet und vom Klinikpersonal als intradermale Injektion mit kleinem Volumen nach einem streng festgelegten Schema gegeben — alle zwei oder vier Wochen über sechs Monate in den Diabetesstudien und nach einem sorgfältig gesteigerten und dann gehaltenen Schema in der MS-Studie. Das Fehlen eines Adjuvans ist beabsichtigt: Ein zusätzliches Gefahrensignal würde voraussichtlich immunisieren statt Toleranz zu erzeugen, was dem Zweck entgegensteht. Dosis und Intervall sind keine nebensächlichen Details, sondern die wichtigsten Bestimmungsgrößen dafür, ob Toleranz oder Sensibilisierung entsteht; deshalb sollte keine Dosis hier als auf einen anderen Kontext übertragbar gelesen werden. Es gibt keine selbst hergestellte oder in der Apotheke zubereitete Version dieser Produkte und keine Dosisberechnung, deren Veröffentlichung angemessen wäre.

6Häufig zusammen untersucht mit

Bei Typ-1-Diabetes: Insulintherapie (durchgehend Standardversorgung), teplizumab und andere breit wirkende Immuntherapien als Vergleich im weiteren Feld, GAD65-alum (eine Therapie mit einem Proteinantigen). Bei multipler Sklerose: zugelassene krankheitsmodifizierende Therapien als Behandlungsstandard und Vergleichskontext. Konzeptionell verwandt: Peptid-Allergen-Immuntherapie (Profil 239) — derselbe Mechanismus der Toleranzinduktion bei Allergie.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen; in beiden Indikationen experimentell
Europäische UnionNicht zugelassen
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen. Das wichtigste Peptidprogramm bei Typ-1-Diabetes ist akademische Arbeit aus dem Vereinigten Königreich †
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht bei der SAHPRA registriert
SportVon der WADA nicht aufgeführt; keine leistungsbezogene Anwendung

8Offene Fragen

  • Kann ein einzelnes Epitop oder auch ein Pool aus sechs Epitopen eine Autoimmunantwort kontrollieren, die sich bis zum Zeitpunkt der Diagnose bereits über viele Epitope ausgebreitet hat?
  • Welche Dosis und welches Intervall induzieren beim Menschen Toleranz statt Sensibilisierung? Tiermodelle zeigen beide Ergebnisse mit demselben Peptid, und die Dosisfindung beim Menschen ist noch früh.
  • Muss der Ansatz vor dem klinischen Beginn angewandt werden — bei antikörperpositiven, aber normoglykämischen Personen —, damit er überhaupt wirkt?
  • Wird eines dieser Programme eine randomisierte Phase 3 erreichen, oder wird die antigenspezifische Toleranz bei Autoimmunerkrankungen stattdessen auf zellbasierte und nanopartikuläre Verabreichung übergehen?

9Quellen

  1. 1Alhadj Ali M et al. (2017). Metabolic and immune effects of immunotherapy with proinsulin peptide in human new-onset type 1 diabetes. Science Translational Medicine. DOI
  2. 2Chataway J et al. (2018). Effects of ATX-MS-1467 immunotherapy over 16 weeks in relapsing multiple sclerosis. Neurology. PubMed · DOI
  3. 3Streeter HB et al. (2015). Preclinical development and first-in-human study of ATX-MS-1467 for immunotherapy of MS. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. PubMed · DOI
  4. 4Thrower SL et al. (2009). Proinsulin peptide immunotherapy in type 1 diabetes: report of a first-in-man phase I safety study. Clinical and Experimental Immunology. PubMed · DOI
  5. 5Dayan CM et al. (2019). Changing the landscape for type 1 diabetes: the first step to prevention. Lancet. PubMed · DOI
  6. 6Larché M, Wraith DC (2005). Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nature Medicine. PubMed · DOI
  7. 7ClinicalTrials.gov. NCT02620332 (MultiPepT1De) and NCT01973491 (ATX-MS-1467) trial records. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

10Community

0
Forumsthreads →
0
Community-Protokolle mit diesem Eintrag →

Threads und Protokolle sind für Mitglieder sichtbar. Der Beitritt ist kostenlos.

Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

11Seitenverlauf

31. Okt. 2026Profile published — awaiting medical review

Lizenziert unter CC BY-NC-SA 4.0. Fehler gefunden? Melden · Redaktionelle Standards — Korrekturen werden hier protokolliert.