Hi1a and ProTx-II
Hi1a（來自 Hadronyche infensa；由其衍生的臨床候選藥物代號為 IB409）；ProTx-II（protoxin-II、β-theraphotoxin-Tp1a，來自 Thrixopelma pruriens）
1這是什麼
這兩種肽最清楚地說明了蜘蛛毒液如何被用於藥物開發，以及為何它極少真正問世。
Hi1a 來自 Hadronyche infensa 的毒液，這是一種產於昆士蘭 K'gari（Fraser Island）的漏斗網蜘蛛——為雪梨漏斗網蜘蛛的近親，是確實危險的動物。昆士蘭大學 Glenn King 的團隊在篩選毒液的離子通道活性時，發現 Hi1a 以高效價及不尋常的選擇性抑制 ASIC1a。ASIC1a 在細胞外 pH 下降時開啟，而這正是組織血流中斷時所發生的情況，該通道也是中風後神經元死亡的主要促成因素。因此阻斷它是一種候選的神經保護策略——而中風醫學的核心難題在於，沒有任何藥物能在循環重建的同時保護腦組織。據報告 Hi1a 即使在中風發作數小時後給予仍能縮小大鼠的梗塞體積，這正是該發現引人注目之處，因為該時間窗正是臨床上關鍵的時間窗。
同樣的邏輯也適用於心臟。源自 Hi1a 的候選藥物 IB409 於 2026 年 1 月進入第 1 期安全性與耐受性試驗，目標為減輕心肌梗塞與中風中的缺血性損傷。結果尚未公布。這是一項首次人體安全性研究，而非益處的證據。
ProTx-II 來自秘魯綠絲絨捕鳥蛛，可抑制 Nav1.7。該標靶在鎮痛領域擁有堪稱最強的人類遺傳學驗證：帶有 Nav1.7 編碼基因功能缺失突變的人先天無法感受疼痛，而其他方面大致正常。因此選擇性 Nav1.7 阻斷劑理應是強效鎮痛藥。ProTx-II 確實強效阻斷 Nav1.7——但仍作為鎮痛藥失敗，原因頗具啟發性，詳見下文。它至今仍是鈉離子通道研究中廣泛使用的實驗室探針。
2推測的作用機制
Hi1a：
3研究顯示了什麼
Hi1a——齧齒類中風模型中的神經保護
Hi1a——心臟保護
Hi1a——人體資料
ProTx-II——Nav1.7 藥理學
ProTx-II——動物中的鎮痛
ProTx-II——人體資料
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（Hi1a）. 無已發表的人體安全性資料；第 1 期試驗為首次人體暴露。在齧齒類研究中，據報告該肽在神經保護劑量下耐受良好。ASIC1a 在恐懼制約、學習與突觸可塑性方面具有生理作用，因此持續性中樞阻斷預期會有中樞效應；在急診情境下的急性使用與長期給藥是兩回事，而前者正是此計畫所針對的。
文獻（ProTx-II）. 在動物中的劑量限制性毒性為心血管與神經肌肉方面，源自在全身性暴露下對心臟 Nav1.5 與骨骼肌 Nav1.4 的選擇性不完全。已報告的效應包括心血管抑制與運動功能受損。這正是它作為試劑而非候選藥物的原因。
文獻（毒液中毒）. Hadronyche 與 Atrax 漏斗網蜘蛛咬傷在澳洲東部屬於醫療急症——毒液中的 delta-hexatoxins 會引起大量自主神經放電，伴隨高血壓、出汗、流涎、肺水腫，歷史上也曾造成死亡，尤以兒童為甚。抗蛇毒血清自 1981 年引入以來成效卓著。Hi1a 與此無關；它是次要、非致命的成分。捕鳥蛛咬傷，包括 Thrixopelma 在內，在醫學上一般屬輕微——局部疼痛，其螫毛往往比咬傷更令人困擾。
社群報告
社群使用：基本上無任何記載。自行給藥既危險又徒勞。Hi1a 的適應症是急性缺血——在救護車或急診室於中風或心肌梗塞期間給予的神經保護劑，根本不存在自行給藥的情境，而且它尚未完成首次人體安全性研究。ProTx-II 全身性給藥並不產生鎮痛，而其全身性毒性為心臟與神經肌肉方面，因此給藥會在毫無鎮痛益處的情況下帶來心律不整與肌無力的風險。理論層面. 重複給藥時蜘蛛肽的免疫原性；就 Hi1a 而言，ASIC1a 阻斷對恐懼與記憶神經迴路的後果；就 ProTx-II 而言，任何臨床使用都需要相對於心臟鈉離子通道的選擇性差距，而它並不具備。
交互作用。 未有確立者。就 ProTx-II 而言，從機轉上推論，預期與局部麻醉劑及第 I 類抗心律不整藥物有加成作用。
研究者常監測的指標
尚未確立供人體使用的化合物專屬指標。在研究與試驗情境中：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 影像或組織學上的梗塞體積，以及神經學缺損評分 | 中風研究中的療效終點，也是任何人體試驗必須證明的項目。 |
| 肌鈣蛋白與心臟超音波上的心功能 | 心臟保護研究中的終點。 |
| 自缺血發作至治療的時間 | 並非檢驗指標，而是整個 Hi1a 論據所依賴的變項，也是擊敗先前各種神經保護劑的那一項。 |
| 標準第 1 期安全性套組（CBC、CMP、含 QT 的心電圖、生命徵象、不良事件通報） | 任一者在首次人體研究中會監測的項目；凡涉及鈉離子通道者尤需留意心電圖。 |
| 膜片鉗記錄中的 ASIC 或 Nav 電流 | 直接的標靶結合，為整個臨床前文獻所採用的量測方式。 |
| 就 ProTx-II 而言，特別是心臟傳導與神經肌肉功能 | 劑量限制性毒性。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
兩者皆為實驗室試劑；其中一者有一項衍生物剛進入第 1 期。- Hi1a 針對的是急診適應症。其整套論據在於減少血流中斷期間與之後的組織死亡，於醫院或到院前情境中配合再灌流給予。那是它唯一具有意義的脈絡。候選藥物 IB409 正處於首次人體安全性研究，這並不能確立任何療效——中風神經保護是一個長期充斥著在齧齒類有效、在人身上失敗的化合物的領域，而這段歷史正是恰當的先驗判斷。- ProTx-II 是這一對中的警世故事。對一個經遺傳學驗證的人類鎮痛標靶有強效阻斷，卻在全身性給藥時無法緩解疼痛，因為它到不了通道。它在全身性暴露下的毒性為心臟與神經肌肉方面。它是良好的試劑，而不是任何用途的候選藥物。- 效價尺度。兩者皆在奈莫耳濃度下作用；實驗室使用的量少而影響重大。- 來源。研究材料為重組或合成製得，其中正確的雙硫鍵摺疊是難點所在。漏斗網蜘蛛是危險動物；取毒須在許可下、由可取得抗蛇毒血清者進行。此處不提供任何配製、溶劑、濃度或保存指引。
6常與之一同研究的化合物
Psalmotoxin-1（PcTx1），Hi1a 所改良的早期捕鳥蛛來源 ASIC1a 抑制劑；mambalgins（#193），其鎖定同一通道家族，用於鎮痛而非神經保護；amiloride 作為非選擇性 ASIC 參考阻斷劑；conotoxins（#194）與 tetrodotoxin 作為鈉離子通道藥理學的對照；huwentoxin-IV 及其他與 ProTx-II 並列研究的蜘蛛 Nav1.7 肽。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 兩種肽均未經 FDA 核准；屬研究用化學品。IB409 在美國的開發狀態尚未確立 † |
| 歐盟 | 未獲授權 |
| 英國 | 未取得許可 |
| 澳洲 | 未核准。源自 Hi1a 的候選藥物 IB409 於 2026 年 1 月在澳洲進入第 1 期試驗，部分經由 Medical Research Future Fund 公共資助 |
| 南非 | 未註冊 |
| 運動 | 未列於 WADA 清單；原則上 S0 適用於任何未核准物質。兩者皆無提升運動表現的用途 |
8尚未解答的問題
- ASIC1a 抑制能否在缺血期間保護人體組織，抑或將加入那一長串僅在齧齒類有效的神經保護劑名單？
- 大鼠中所報告的治療時間窗——發作後數小時——能否在人類中風照護中重現？
- 鑑於該標靶在臨床上屢次失敗，成人阻斷 Nav1.7 在藥理學上是否等同於終生遺傳性缺失？
- 能否設計出可抵達周邊神經中痛覺受器鈉離子通道的肽？這正是擊敗 ProTx-II 的那道特定障礙。
9參考文獻
- 1Chassagnon IR et al. (2017). Potent neuroprotection after stroke afforded by a double-knot spider-venom peptide that inhibits acid-sensing ion channel 1a. PNAS. PubMed · DOI
- 2Middleton RE et al. (2002). Two tarantula peptides inhibit activation of multiple sodium channels. Biochemistry. PubMed · DOI
- 3Schmalhofer WA et al. (2008). ProTx-II, a selective inhibitor of NaV1.7 sodium channels, blocks action potential propagation in nociceptors. Mol Pharmacol. PubMed · DOI
- 4Escoubas P et al. (2000). Isolation of a tarantula toxin specific for a class of proton-gated Na+ channels. J Biol Chem. (Psalmotoxin-1, the comparator ASIC inhibitor) PubMed · DOI
- 5King GF, Vetter I (2014). No gain, no pain: NaV1.7 as an analgesic target. ACS Chem Neurosci. PubMed · DOI
- 6Redd MA et al. (2021). Therapeutic inhibition of acid-sensing ion channel 1a recovers heart function after ischemia-reperfusion injury. Circulation [verify]. PubMed · DOI
- 7University of Queensland (January 2026). Announcement of commencement of a Phase 1 clinical trial of IB409, a Hi1a-derived candidate, for heart attack and stroke. PubMed
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