Neoantigen peptide vaccines
NeoVax、NEO-PV-01、个体化新抗原长肽疫苗、患者特异性合成长肽疫苗；相关 mRNA 背景：autogene cevumeran（BNT122/RO7198457）、个体化新抗原疗法（mRNA-4157/V940）
1这是什么
这是治疗性肿瘤疫苗当前的前沿，而诚实的说法是：这是一个有力的思路，但随机证据薄弱。每一例肿瘤都携带体细胞突变；其中一部分会产生患者 HLA 分子能够提呈、T 细胞能够识别的肽。这些就是新抗原——真正的外源序列，正常组织中不存在，机体对其不存在胸腺耐受。第 231 至 236 号档案针对的是免疫系统已被训练去忽略的共享自身抗原，而这一思路则为每位患者制造不同的疫苗。
实际流程是：对肿瘤及配对正常 DNA 测序，判读突变，预测由此产生的哪些肽能与患者的 HLA 等位基因结合，进行排序，将最优的 10–20 种合成为长肽，再与强佐剂一起接种。采用长肽是刻意为之——长肽必须由专职抗原提呈细胞摄取并加工，而不是直接结合任何过路细胞表面的 HLA，而后者正是短的 I 类肽（第 231 号档案）可能诱导耐受而非免疫的机制。
同样的新抗原概念也正以 mRNA 而非肽的形式递送——autogene cevumeran 和 mRNA-4157 是主要代表——重要的是不要把这两条证据线混为一谈。肽路线拥有更长的免疫学随访；mRNA 路线则产生了首批随机疗效信号。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
黑色素瘤，辅助治疗，肽疫苗
胶质母细胞瘤，肽疫苗
与检查点阻断联合
随机证据，来自 mRNA 路线
尚未证明的内容——直言
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
就肿瘤科干预而言，各项研究中的安全性特征明显温和——注射部位反应（常见，有时伴持续性结节）、流感样症状、乏力、低热、肌痛、一过性皮疹。全身反应原性大多由 poly-ICLC 引起。未有一贯报告归因于疫苗的 3–4 级免疫毒性，也未见由新抗原疫苗引起的自身免疫病的描述。与检查点抑制剂合用时，免疫相关不良事件的发生率与检查点抑制剂本身的预期一致。社区报告
社区使用：基本上没有记录。这类产品离不开与某位患者肿瘤绑定的测序与制造流程，无法在其之外存在。理论上. 预测出的新抗原可能与相似的自身肽发生交叉反应而引发自身免疫；这一直是理论上的顾虑，但未曾出现。表位扩展意味着最终的应答比刻意给予的范围更广，这既是预期的获益，也是最难以控制的方面。
相互作用。 皮质类固醇，尤其是 dexamethasone，会显著削弱应答，这在胶质母细胞瘤数据中被直接观察到——是本档案中最具临床可操作性的相互作用。细胞毒化疗和淋巴细胞清除会减少可用的 T 细胞池。检查点抑制剂则作为有意的联合伙伴被研究。
研究者常监测的指标
来自试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 肿瘤突变负荷与全外显子组/RNA 测序结果 | 决定是否能够设计出可用的疫苗；低突变肿瘤产生的候选新抗原很少。 |
| HLA 基因型（I 类和 II 类） | 用于表位预测，而非作为入组限制。 |
| 新抗原特异性 CD4+ 与 CD8+ T 细胞频率随时间的变化（ELISpot、四聚体、单细胞 TCR 测序） | 药效学读数，也是该领域迄今的主要科学产出。 |
| 表位扩展（对疫苗外突变的应答） | 作为疫苗启动了更广泛过程的证据加以追踪。 |
| 血液及接种后肿瘤组织中的 T 细胞受体克隆性 | 用于显示疫苗诱导的克隆确实抵达肿瘤；是现有最有力的机制证据。 |
| 循环肿瘤 DNA | 辅助治疗试验中实用的微小残留病灶终点，也很可能是使随机试验变得可行的替代指标。 |
| 皮质类固醇暴露，特别是 dexamethasone | 作为协变量追踪，因为它确实会抑制应答。 |
| 按方案影像学评估的无复发生存与总生存 | 这些终点在随机肽疫苗试验中尚未达到。 |
| 血常规、综合代谢组合、甲状腺功能及标准的免疫相关不良事件检查组合 | 当方案中包含检查点抑制剂时。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
每支疫苗都为一位患者制造：对肿瘤与正常组织测序，预测并排序候选新抗原，按临床级别合成肽，进行质量检测与放行——历来是一个 10–16 周的过程，这也是该方法在术后而非进展期疾病中被研究的核心原因。由受过训练的人员经皮下或皮内给药，将肽池分为数个注射组分布于不同肢体，以便激活多个引流淋巴结区域，每组均配伍 poly-ICLC。初免剂量集中在最初数周，加强剂量在数月后给予。只要可能，方案都会限制激素的使用。按定义，个体化疫苗不存在自行配制、调配或现成的版本，也没有适合公布的剂量计算。
6常与之一同研究的化合物
Poly-ICLC（该类别的标准佐剂）；pembrolizumab、nivolumab 与 atezolizumab；mFOLFIRINOX 及其他辅助化疗基础方案。概念相关：KRAS 靶向肽疫苗（第 237 号档案）——同一思路的共享新抗原版本；IMA901 与 GAPVAC（第 236 号档案）——基于肽库的个体化前身；gp100 肽疫苗（第 231 号档案）——本类疫苗旨在取代的短肽方法。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；处于研究阶段。据报道，一种用于黑色素瘤的 mRNA 个体化新抗原疗法已获突破性疗法认定，该产品类别与本档案所述肽疫苗不同 † |
| 欧盟 | 未获授权 |
| 英国 | 未获许可。已设立一项将患者纳入个体化肿瘤疫苗试验的国家级项目 † |
| 澳大利亚 | 未批准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入清单；无运动表现方面的应用 |
8尚未解答的问题
- 个体化新抗原肽疫苗是否终将开展随机试验，还是该领域已经决定性地转向 mRNA 递送？
- 新抗原预测的准确性如何？相当一部分预测出的表位不产生可检测的应答，该领域仍无法可靠地挑出真正重要的那些。
- 制造时间能否缩短到足以治疗微小残留病灶以外的情况？
- 为什么应答如此以 CD4 为主，而这对杀伤肿瘤细胞是否重要？
9参考文献
- 1Ott PA et al. (2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. PubMed · DOI
- 2Hu Z et al. (2021). Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nature Medicine. PubMed · DOI
- 3Keskin DB et al. (2019). Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature. PubMed · DOI
- 4Sahin U et al. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. PubMed · DOI
- 5Rojas LA et al. (2023). Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. PubMed · DOI
- 6Ott PA et al. (2020). A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer. Cell. PubMed · DOI
- 7Weber JS et al. (2024). Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet. PubMed · DOI
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