Exendin-4
Ex-4、exendin(1-39)；其合成版本为 exenatide（艾塞那肽；Byetta、Bydureon、Bydureon BCise）
1这是什么
Exendin-4 是一种真实存在的动物毒液肽，后来成为主流的糖尿病药物。1992 年，在布朗克斯区一家退伍军人事务部医院工作的 John Eng 从吉拉毒蜥的毒液中分离出了这种肽。吉拉毒蜥是一种行动缓慢的沙漠蜥蜴，分布于美国西南部和墨西哥。他当时是在跟进一项观察：吉拉毒蜥毒液可在实验动物中引起胰腺效应。
该肽与人 GLP-1 约有一半序列相同，足以激活同一受体。关键在于，exendin-4 的第 2 位是甘氨酸而非丙氨酸，这使其能够抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）——这种酶可在约两分钟内降解人 GLP-1。一种一年只进食几次的蜥蜴，竟进化出了一种人类激素的长效版本。
合成的 exendin-4 以 exenatide 之名开发，并于 2005 年在美国获批——它是首个上市的 GLP-1 受体激动剂，开创了如今包括 semaglutide（肽档案 #3）和 tirzepatide 在内的整个药物类别。此后，exenatide 本身已在很大程度上被疗效和耐受性更好的每周给药药物所取代，其品牌产品也已在多个国家停产。
命名说明：「exendin-4」与「exenatide」是同一条 39 个氨基酸的序列。Exendin-3 是来自珠毒蜥的一种相关肽。Exendin(9-39) 是一个片段，作用为 GLP-1 受体阻断剂，被用作研究用拮抗剂——其药理作用恰好相反，也是常见的混淆来源。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
心血管结局
体重
帕金森病
GLP-1 受体显像
其他探索性用途
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
常见（文献）. 恶心（每日两次给药的试验中约为 40–50%，高于大多数较新的药物）、呕吐、腹泻、便秘、头痛、注射部位结节（在缓释微球制剂中尤为常见，硬结可持续数周）。
严重／警告. 急性胰腺炎——exenatide 有上市后报告和说明书警告；急性肾损伤和肾功能恶化，包括与呕吐所致脱水相关的病例（exenatide 经肾脏清除，eGFR 低于 30 时禁用）；胆囊疾病；超敏反应，包括罕见的过敏性休克；缓释产品带有关于啮齿类动物中所见甲状腺 C 细胞肿瘤的黑框警告，其与人类的相关性尚不明确。相当一部分少数患者产生了抗 exenatide 抗体，其中一小部分与血糖应答丧失相关。
低血糖. 单用 exenatide 时少见，但与磺脲类药物联用时明显增加；说明书建议减少磺脲类药物的剂量。
灰色市场相关问题. 由于这些品牌在多个市场已停产，「exendin-4」如今作为散装研究肽流通。此类无许可产品已有记录的风险包括单位混淆导致的剂量错误、盐型错误以及污染。尚无任何散装研究肽被证明与获得许可的产品等效。
相互作用。 胃排空延迟会减慢口服药物的吸收——说明书建议在注射前至少一小时服用抗生素和口服避孕药；开始用药时监测 warfarin 的 INR；与胰岛素和磺脲类药物合用时低血糖风险叠加。
研究者常监测的指标
摘自已批准说明书中的监测要求和试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| HbA1c 和空腹血糖 | 疗效的主要衡量指标，也是各试验样本量设计所依据的主要指标。 |
| eGFR 和肌酐 | exenatide 经肾脏清除，在重度肾功能损害时禁用，并有上市后急性肾损伤报告，通常伴有呕吐和脱水。 |
| 脂肪酶和淀粉酶 | 鉴于存在胰腺炎信号，在出现明显腹痛时进行检测。 |
| 体重和腰围 | 整个项目中的次要终点。 |
| 血压和静息心率 | 该类药物会使心率每分钟增加几次。 |
| 抗药抗体 | 并非常规临床检测，但它是少数试验受试者应答丧失的机制，若效果减弱则值得了解。 |
| 注射部位 | 缓释制剂会产生可触及的结节；轮换注射部位和检查是试验中的标准做法。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
已批准的产品无需复溶——Byetta 是预充式多剂量注射笔，可给予固定的 5 µg 或 10 µg 剂量；每周产品为一次性自动注射器或西林瓶加注射器套装，需在注射前即刻剧烈混匀微球混悬液。冻干的散装 exendin-4 需要复溶并进行仔细的单位换算：说明书剂量以微克计，而微克、毫克与「单位」之间的混淆是此类药物最常报告的错误。
在计算器中打开（已预填）→6常与之一同研究的化合物
Semaglutide（#3）和 tirzepatide 作为后继药物和试验对照药；metformin、磺脲类药物和胰岛素（已批准的联合用药）；exendin(9-39) 作为机制研究中相对应的受体拮抗剂。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | Exenatide 曾获 FDA 批准（Byetta 2005；Bydureon 2012；Bydureon BCise 2017）。Byetta 和 Bydureon 系列产品已被生产商停产；仿制 exenatide 的供应情况不一 † |
| 欧盟 | Exenatide 曾获 EMA 批准（Byetta、Bydureon）；已停止上市销售 † |
| 英国 | 曾获 MHRA 许可，处方药；已依照欧盟情况停产 † |
| 澳大利亚 | 曾在 TGA 注册；已停止供应 † |
| 南非 | 曾在 SAHPRA 注册；目前供应情况不明 † |
| 体育 | 截至 2026 年，GLP-1 受体激动剂未被 WADA 列为禁用物质 † |
8尚未解答的问题
- 为什么 semaglutide 和 liraglutide 显示出心血管获益，而 exenatide 却未能做到——是药代动力学、暴露量还是试验设计的原因？
- 鉴于 2 期与 3 期结果不一致，是否有任何 GLP-1 激动剂能够修饰帕金森病的病程？
- 在受体结合程度相当的情况下，较新药物的体重效应为何远大于此？
9参考文献
- 1Eng J et al. (1992). Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem. PubMed
- 2DeFronzo RA et al. (2005). Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. PubMed · DOI
- 3Buse JB et al. (2004). Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. PubMed · DOI
- 4Drucker DJ et al. (2008). Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes (DURATION-1). Lancet. PubMed
- 5Holman RR et al. (2017). Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (EXSCEL). NEJM. PubMed · DOI
- 6Athauda D et al. (2017). Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
- 7AstraZeneca. Byetta and Bydureon BCise prescribing information (most recent label). PubMed
参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
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