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Bortezomib

Velcade、PS-341、MG-341、LDP-341

肿瘤与影像
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关于本档案的说明。 Bortezomib（硼替佐米）是一种已获批准的化疗药物，用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，在医院或诊所给药。它是“基于肽”的药物——一种经修饰的二肽，在本应连接下一个氨基酸的位置带有一个硼原子——而非通常意义上的肽。它没有自行使用或社区使用，在肿瘤科监护之外使用十分危险。本页介绍已发表的科学研究。

1这是什么

Bortezomib 源于 1990 年代针对蛋白酶体——细胞的“蛋白质粉碎机”——的学术研究，由哈佛大学 Alfred Goldberg 实验室及其衍生的初创公司（Myogenics，后更名为 ProScript）开展。在测试的数百种肽醛和硼酸化合物中，PS-341 因其效力和选择性而被选中。它是一条由两个氨基酸（苯丙氨酸–亮氨酸）组成的链，一端以吡嗪甲酸封端，另一端以硼酸取代羧基；硼与蛋白酶体催化口袋中的一个苏氨酸形成紧密但可逆的键。Millennium Pharmaceuticals（现为 Takeda）开发了该药，FDA 于 2003 年 5 月给予加速批准，用于既往接受过两种治疗的复发性骨髓瘤——这是当时最快的肿瘤药物审批——随后于 2005 年获得完全批准，2006 年获批用于套细胞淋巴瘤，2008 年获批用于骨髓瘤一线治疗，2012 年获批皮下给药。

它与 thalidomide 类药物一起，使骨髓瘤的中位生存期大约翻了一番。本站收录它，是因为它是有史以来最重要的肽衍生药物之一，而且蛋白酶体机制常出现在长寿和蛋白质稳态的讨论中；它不是研究用或社区使用的化合物。

2推测的作用机制

26S 蛋白酶体降解带有泛素标记的蛋白质，包括细胞周期调节因子以及 IκB——生存相关转录因子 NF-κB 的“刹车”。阻断蛋白酶体会导致错误折叠的蛋白质和调节蛋白堆积。
浆细胞和骨髓瘤细胞分泌大量免疫球蛋白，依赖蛋白酶体和“未折叠蛋白反应”来维持存活；抑制蛋白酶体会使它们比正常细胞更快地陷入内质网应激和凋亡。
稳定 IκB 可使 NF-κB 保持关闭状态，减少骨髓微环境中的生存信号、细胞因子生成（IL-6）和黏附；它还能使细胞对其他化疗药物和类固醇更敏感。
Bortezomib 为可逆性抑制剂，选择性作用于 β5（较高浓度下也作用于 β1）；第二代药物 carfilzomib 为不可逆性抑制剂，引起的神经病变较少，但心血管毒性较多。
神经病变被认为源于背根神经节神经元中的蛋白酶体抑制，以及对线粒体和 HtrA2/Omi 的脱靶效应；皮下给药可降低峰浓度，并使严重神经病变的发生率减半，而不损失疗效。
一种蛋白酶体抑制剂:降解标记蛋白的“桶”被锁闭。受损蛋白和调节蛋白不断堆积,直至细胞不堪重负;骨髓瘤细胞本已在大量合成抗体,因此比正常细胞更早达到这一临界点。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

复发性多发性骨髓瘤

SUMMIT（2 期，n=202）显示，约 35% 经过多线治疗的患者出现缓解，因此获得加速批准（Richardson 2003, NEJM）。APEX（3 期，n=669）发现 bortezomib 优于大剂量 dexamethasone：疾病进展时间 6.2 个月对比 3.5 个月，一年生存率 80% 对比 66%（Richardson 2005, NEJM）。 [2][3]

不适合移植的新诊断骨髓瘤

VISTA（n=682）在 melphalan–prednisone 基础上加用 bortezomib（VMP），改善了疾病进展时间（24 个月对比 16.6 个月）和总生存期（长期随访中位数 56 个月对比 43 个月）（San Miguel 2008, NEJM；San Miguel 2013, J Clin Oncol）。 [4]

移植前诱导治疗及联合方案

多项 3 期试验显示，以 bortezomib 为基础的诱导治疗（联合 thalidomide 或 lenalidomide 及 dexamethasone——VTD、VRd）可加深缓解并延长无进展生存期（Cavo 2010, Lancet；Durie 2017, Lancet——SWOG S0777：VRd 对比 Rd，具有总生存获益）。Bortezomib 仍是与 daratumumab 组成的四药联合方案的骨干药物（Moreau 2019, Lancet——CASSIOPEIA；Sonneveld 2024, NEJM——PERSEUS）。 [8]

皮下与静脉给药对比

一项 3 期非劣效性试验（n=222）显示，两种途径疗效相当，而采用皮下途径时，≥3 级周围神经病变从 16% 降至 6%，任意级别从 53% 降至 38%（Moreau 2011, Lancet Oncol）。皮下给药现已成为标准。 [5]

套细胞淋巴瘤

PINNACLE（2 期，n=155）显示复发疾病的缓解率为 33%（Fisher 2006, J Clin Oncol）；LYM-3002（n=487）显示，在 R-CHOP 中以 bortezomib 替代 vincristine（VR-CAP）可改善未经治疗患者的无进展生存期（Robak 2015, NEJM）。 [6][7]
等级：B/A

AL 型淀粉样变性、抗体介导的排斥反应、Waldenström 巨球蛋白血症、狼疮

以 bortezomib 为基础的方案是 AL 型淀粉样变性的标准治疗（ANDROMEDA 试验，联合 daratumumab，Kastritis 2021, NEJM）；在移植排斥反应和难治性自身免疫疾病中被超说明书用于清除浆细胞，结果不一。

社区／自行使用

无记录。

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

周围神经病变（感觉性、疼痛性；采用每周两次静脉给药时，多达三分之一的患者出现剂量限制性神经病变，皮下或每周一次给药时较少；多数患者部分可逆）；随每个疗程呈周期性变化的血小板减少（最低点约在第 11 天，下一周期前恢复）和中性粒细胞减少；恶心、腹泻、便秘、食欲减退；疲乏和发热；体位性低血压；带状疱疹再激活（未预防时约 13%——抗病毒预防为标准做法）；罕见但严重的不良反应：心力衰竭和心律失常、急性肺损伤、可逆性后部脑病综合征、肿瘤溶解综合征、肝毒性、血栓性微血管病。鞘内给药曾导致死亡，绝不可发生。

社区报告

无；无社区使用。

理论性／值得注意的实验室发现. 绿茶多酚 EGCG 和抗坏血酸（维生素 C）可与硼酸基团结合，在细胞培养中使 bortezomib 失活（Golden 2009, Blood；Perrone 2009, Leukemia）；膳食摄入量在患者中是否有影响尚未证实，但肿瘤治疗团队通常建议在给药前后避免高剂量绿茶提取物和维生素 C 补充剂。

相互作用。 经 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢——强效 CYP3A4 抑制剂（ketoconazole、ritonavir）会升高暴露量，强效诱导剂（rifampicin、carbamazepine、圣约翰草）会降低暴露量；与 thalidomide 及其他神经毒性药物合用时神经病变叠加；口服降糖药可能需要调整（低血糖和高血糖均有报告）。

研究者常监测的指标

以下内容依据药品说明书和骨髓瘤临床实践：

指标为何受到关注
每次给药前查全血细胞计数血小板按可预测的周期下降；若血小板 <25,000/µL 或中性粒细胞 <0.75 × 10⁹/L，则暂停给药。
每次就诊时进行神经病变分级（症状、针刺觉、振动觉）剂量限制性毒性；伴疼痛的 2 级或 3 级神经病变会促使减量或停药。
血清和尿液副蛋白（M 蛋白、血清游离轻链）骨髓瘤的疾病缓解标志物。
肌酐、尿酸、钾、磷酸盐、钙治疗开始时的肿瘤溶解风险，以及骨髓瘤的肾脏受累。
血压，包括立位血压有体位性低血压的报告。
肝酶肝毒性；肝功能损害时减量。
糖尿病患者的空腹血糖有血糖波动的报告，部分源于同时使用的 dexamethasone。
水痘-带状疱疹病毒预防的依从性这是过程指标而非实验室检查，但属于关键安全要点。

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。

5复溶与操作处理

细胞毒性药物，在医院药房按化疗防护措施处理。3.5 mg 药瓶用 3.5 mL 0.9% 氯化钠溶液复溶后用于静脉给药（1 mg/mL），或用 1.4 mL 复溶后用于皮下给药（2.5 mg/mL）；两种浓度不同，必须在注射器上标明给药途径和浓度，因为混淆曾导致严重差错。以 3–5 秒静脉推注给药，或在大腿或腹部皮下注射并轮换部位，两次给药间隔至少 72 h。复溶后 8 h 内使用。本站计算器不适用。

6常与之一同研究的化合物

骨髓瘤方案中的 dexamethasone（几乎总是联用）、lenalidomide、thalidomide、pomalidomide、cyclophosphamide、melphalan、doxorubicin、daratumumab 和 isatuximab；淋巴瘤中以 rituximab 为基础的化疗；carfilzomib 和 ixazomib 作为后继蛋白酶体抑制剂。无肽社区搭配用法；它与本站的恢复类或代谢类肽毫无关系。

仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。

7各地区监管状态

地区状态（核查于 —）
美国获 FDA 批准（Velcade，2003 年 5 月加速批准；2005 年完全批准），用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，静脉和皮下给药；自 2022 年起有多种仿制药
欧盟获 EMA 批准（Velcade，2004 年 4 月），用于多发性骨髓瘤（复发性，以及联合用药用于未经治疗者）和未经治疗的套细胞淋巴瘤（联合 R-CAP）；仿制药已获批准
英国获 MHRA 许可；NICE 推荐用于多个骨髓瘤治疗线
澳大利亚获 TGA 注册（Velcade 及仿制药）；已列入 PBS 用于骨髓瘤
南非已在 SAHPRA 注册（Velcade 及仿制药）†
体育未被 WADA 禁用

8尚未解答的问题

  • 随着 CAR-T 和双特异性抗体前移至更早的治疗线，bortezomib 在骨髓瘤一线治疗中的地位是否会被 carfilzomib 或不含蛋白酶体抑制剂的方案取代。
  • 神经病变的机制与预防；目前尚无经证实的神经保护剂。
  • 体外观察到的 EGCG／维生素 C 相互作用的临床意义。

9参考文献

  1. 1Adams J et al. (1999). Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res. PubMed
  2. 2Richardson PG et al. (2003). A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma (SUMMIT). NEJM. PubMed · DOI
  3. 3Richardson PG et al. (2005). Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma (APEX). NEJM. PubMed · DOI
  4. 4San Miguel JF et al. (2008). Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma (VISTA). NEJM. PubMed
  5. 5Moreau P et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  6. 6Fisher RI et al. (2006). Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PINNACLE). J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7Robak T et al. (2015). Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma (LYM-3002). NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Durie BGM et al. (2017). Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Golden EB et al. (2009). Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood. PubMed · DOI
  10. 10Velcade (bortezomib) US prescribing information and EU Summary of Product Characteristics (current). PubMed

参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。

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自我报告的副作用 第 2 阶段

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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