Tachyplesin and polyphemusin
tachyplesin I, II und III (aus Tachypleus tridentatus); polyphemusin I und II (aus Limulus polyphemus). Polyphemusin II ist der Vorläufer der Analogreihen T22 und T140, von denen der zugelassene CXCR4-Antagonist motixafortide abstammt
1Was es ist
Pfeilschwanzkrebse gehören zu den ältesten überlebenden Tierlinien und haben kein adaptives Immunsystem. Sie überleben in bakterienreichem Sediment mit einem angeborenen Immunsystem, das um Hämozyten herum aufgebaut ist, die bei Kontakt mit Bakterienprodukten degranulieren und eine Reihe antimikrobieller Peptide und Gerinnungsfaktoren freisetzen. Tachyplesine wurden 1988 von Nakamura und Kollegen aus dem japanischen Pfeilschwanzkrebs Tachypleus tridentatus isoliert; Polyphemusine wurden kurz danach aus dem atlantischen Pfeilschwanzkrebs Limulus polyphemus isoliert. Sie sind eng verwandt — 17 und 18 Reste, dieselbe durch Disulfidbrücken stabilisierte Haarnadel, dieselbe starke positive Ladung.
Sie sind aus drei verschiedenen Gründen bedeutsam, und diese zu vermischen erzeugt den größten Teil der Verwirrung um diese Peptide.
Erstens gehören sie als antimikrobielle Peptide zu den stärksten und breitest wirksamen bekannten natürlichen Beispielen, und sie binden Lipopolysaccharid stark, was sie bei Endotoxinämie interessant macht.
Zweitens ist tachyplesin I als Ausgangspunkt für Krebswirkstoffe bei erreichbaren Konzentrationen zytotoxisch für Tumorzellen und wurde als Antitumormittel und in Konjugatform untersucht.
Drittens — und dies ist der wirklich folgenreiche Strang — wurde polyphemusin II zu einem Gerüst für die Arzneimittelentwicklung. Forscher stellten fest, dass ein modifiziertes polyphemusin II, bezeichnet als T22, eine starke Anti-HIV-Aktivität hatte, und führten dies nicht auf Membranzerstörung zurück, sondern auf den Antagonismus am Chemokinrezeptor CXCR4, den HIV als Korezeptor nutzt. Die systematische Verkleinerung von T22 ergab T140, ein Peptid aus 14 Resten, und die weitere Optimierung dieser Reihe ergab motixafortide, das 2023 zur Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen für die Sammlung beim Multiplen Myelom zugelassen wurde. Ein antimikrobielles Peptid eines Pfeilschwanzkrebses war damit der Ausgangspunkt für einen zugelassenen CXCR4-Antagonisten, der bei der Knochenmarktransplantation eingesetzt wird. Das ist eine echte und gut dokumentierte Abstammungslinie — und es ist nicht dasselbe, wie zu sagen, tachyplesin oder polyphemusin sei ein Arzneimittel. Das zugelassene Arzneimittel teilt eine Abstammung, keine Pharmakologie.
Es gibt einen vierten Zusammenhang, den man kennen sollte. Das Blut von Pfeilschwanzkrebsen ist auch die Quelle des Limulus-Amöbozyten-Lysats, des weltweit verwendeten Reagenzes, mit dem injizierbare Arzneimittel und Medizinprodukte auf bakterielles geprüft werden. Diese Industrie, die jährlich Hunderttausende Tiere zur Blutentnahme nutzt, hat den Schutz der Pfeilschwanzkrebse zu einem aktuellen Thema gemacht und treibt die Einführung der rekombinanten Alternative voran. Jede Erörterung von Peptiden aus Pfeilschwanzkrebsen steht in diesem Zusammenhang.
2Wie es vermutlich wirkt
3Was die Forschung zeigt
Breitbandige antimikrobielle Aktivität in vitro
Tiermodelle für Infektionen
Endotoxinbindung und Sepsismodelle
Antitumorale Aktivität
Anti-HIV-Aktivität und die CXCR4-Linie
Daten am Menschen für tachyplesin oder polyphemusin selbst
4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
Aus der Literatur
keine Sicherheitsdaten am Menschen für eines der beiden Ausgangspeptide. Die aus Labor- und Tierarbeiten dokumentierten Nachteile sind Hämolyse, Zytotoxizität gegenüber Säugetierzellen einschließlich Immunzellen bei Konzentrationen nicht weit über den antimikrobiellen Konzentrationen sowie eine für kationische Peptide allgemein berichtete Mastzelldegranulation mit Histaminfreisetzung. Die systemische Gabe bei Tieren ist durch diese Wirkungen begrenzt.Aus der Community
Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Eine Selbstanwendung wäre gefährlich und unwirksam — diese Peptide lysieren rote Blutkörperchen und Säugetierzellen bei Konzentrationen nahe ihren antibakteriellen, verlieren im Blut und bei Salz den größten Teil ihrer antibakteriellen Wirkstärke und haben bei keiner Spezies eine charakterisierte Pharmakokinetik. Marketing, das den zugelassenen CXCR4-Antagonisten als Beleg für ein Peptid aus Pfeilschwanzkrebsen anführt, vermischt ein Arzneimittel mit einem entfernten Vorfahren.Aktivitätsverlust unter physiologischen Bedingungen. die antimikrobielle Wirkstärke sinkt bei physiologischer Salzkonzentration, in Anwesenheit von Serumproteinen und zweiwertigen Kationen erheblich. Dies ist kein Sicherheitsproblem, aber der Grund, warum In-vitro-Werte der minimalen Hemmkonzentration überzeichnen, was eine systemische Gabe erreichen könnte.
Theoretisch. Immunogenität; Nephrotoxizität, das Muster, das andere kationische antimikrobielle Peptide klinisch begrenzt hat (die Polymyxine sind der lehrreiche Präzedenzfall); Selektion auf Kreuzresistenz gegen Peptide der Wirtsabwehr, eine Sorge, die bei der Entwicklung jedes engen Analogons menschlicher angeborener Immuneffektoren vorgebracht wird.
Wechselwirkungen. keine bekannt. Eine Synergie mit herkömmlichen Antibiotika wurde berichtet und ist ein verbreitetes Forschungsthema für diese Klasse.
Marker, die Forschende häufig überwachen
Es sind keine substanzspezifischen Marker etabliert, und es gibt keine Anwendung am Menschen. Die Messgrößen, die in der Forschungsliteratur zählen:
| Marker | Warum er beobachtet wird |
|---|---|
| Minimale Hemm- und minimale bakterizide Konzentrationen, gemessen bei physiologischer Salzkonzentration und in Serum | die ehrliche Version der antimikrobiellen Messgröße und diejenige, die publizierbare von plausibler Wirkstärke trennt. |
| Hämolysetest (Anteil lysierter Erythrozyten über einen Konzentrationsbereich) | der übliche Gegentest und die Messgröße, die das therapeutische Fenster dieser Klasse definiert. Eine Arbeit, die antimikrobielle Wirkstärke ohne ihn berichtet, ist unvollständig. |
| Selektivitätsindex (hämolytische oder zytotoxische Konzentration geteilt durch die antimikrobielle Konzentration) | die eine Zahl, die am besten vorhersagt, ob ein kationisches antimikrobielles Peptid irgendwohin gelangen kann. |
| Vitalitätstests an Säugetierzellen | Zytotoxizität gegenüber relevanten menschlichen Zelllinien. |
| Tests zur Endotoxinneutralisation | für die auf Sepsis bezogenen Aussagen. |
| Würde ein kationisches antimikrobielles Peptid systemisch gegeben, wäre die Nierenfunktion nach dem Präzedenzfall der Polymyxine der dosislimitierende Überwachungsparameter |
Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.
5Forschungskontext und Sicherheitshinweise
Dies sind Laborreagenzien und Gerüste für die Wirkstoffforschung. Die konkreten Einschränkungen: - Das therapeutische Fenster ist das Problem, nicht die Wirkstärke. Hämolytische und zytotoxische Konzentrationen liegen nahe bei den antimikrobiellen. Jahrzehnte der Arbeit an kationischen antimikrobiellen Peptiden sind überwiegend genau an diesem Abstand gescheitert, und tachyplesin ist keine Ausnahme davon. - Wirkstärke, die im Reagenzglas gemessen wird, ist nicht Wirkstärke im Körper. Die Empfindlichkeit gegenüber Salz und Serum bedeutet, dass In-vitro-Werte der minimalen Hemmkonzentration die erreichbare Aktivität erheblich überzeichnen. Jede Aussage, die auf In-vitro-Zahlen beruht, sollte mit diesem Vorbehalt gelesen werden. - Applikationsweg. Die realistischen Anwendungen dieser Klasse sind topische und oberflächliche Anwendungen, Beschichtungen von Medizinprodukten und Lebensmittelkonservierung, wo systemische Exposition und Salzeffekte begrenzt sind. Dorthin hat sich die angewandte Literatur bewegt. - Die Linie von motixafortide ist nicht übertragbar. Das zugelassene Arzneimittel ist ein kurzes, stark optimiertes synthetisches Peptid mit einem spezifischen Rezeptormechanismus und seinem eigenen klinischen Datensatz. Eine gemeinsame Abstammung verleiht dem Ausgangspeptid nichts. - Herkunft und Artenschutz. Forschungsmaterial wird synthetisiert. Beide Ausgangsarten sind von Schutzbelangen betroffen, T. tridentatus in erheblichem Maße, und die Blutentnahmeindustrie bei Pfeilschwanzkrebsen, die das Reagenz für Endotoxinprüfungen liefert, steht unter aktivem Druck, auf rekombinante Alternativen umzustellen. Hier werden keine Angaben zu Zubereitung, , Konzentration oder Lagerung gemacht.
6Häufig zusammen untersucht mit
Melittin (#142) als das archetypische membranauflösende Peptid mit demselben Problem des therapeutischen Fensters; LL-37 und die menschlichen Defensine als die Gegenstücke bei Säugetieren; Polymyxin B und Colistin als die kationischen antimikrobiellen Peptide, die es in die Klinik geschafft haben und deren Nephrotoxizität die Grenzen der Klasse definiert; plerixafor als der andere zugelassene CXCR4-Antagonist, der über einen völlig anderen chemischen Weg erreicht wurde; Magainine (Froschhaut) als die parallele Entdeckungsgeschichte bei Amphibien.
Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.
7Regulatorischer Status nach Region
| Region | Status (geprüft am —) |
|---|---|
| Vereinigte Staaten | Weder tachyplesin noch polyphemusin ist von der FDA zugelassen; Forschungschemikalien. Motixafortide, ein entfernter technisch abgeleiteter Nachfolger von polyphemusin II, wurde 2023 von der FDA zur Stammzellmobilisierung beim Multiplen Myelom zugelassen — ein eigenes Produkt mit eigenem Datensatz |
| Europäische Union | Ausgangspeptide nicht zugelassen. Status von motixafortide in der EU † |
| Vereinigtes Königreich | Nicht zugelassen |
| Australien | Nicht zugelassen |
| Südafrika | Nicht registriert |
| Sport | Nicht von der WADA gelistet; S0 würde grundsätzlich für jede nicht zugelassene Substanz gelten. Keine leistungsbezogene Anwendung. (Zu beachten ist, dass CXCR4-Antagonisten, die zur Stammzellmobilisierung verwendet werden, grundsätzlich die hämatologische Manipulation und die M1-Bestimmungen der WADA zum Blutdoping berühren; dies betrifft den zugelassenen Nachfolger, nicht diese Peptide) |
8Offene Fragen
- Kann das therapeutische Fenster eines kationischen, membranaktiven Peptids ausreichend verbreitert werden, um es systemisch anzuwenden, oder bleibt diese Klasse dauerhaft auf topische und oberflächliche Anwendungen begrenzt?
- Kann die Empfindlichkeit gegenüber Salz und Serum wegentwickelt werden, ohne die Aktivität zu verlieren?
- Wie weit lässt sich die CXCR4-Geschichte verallgemeinern — gibt es weitere spezifische Rezeptorpharmakologien, verborgen in Peptiden, von denen angenommen wird, dass sie nur über Membranzerstörung wirken?
- Hält das langsame Auftreten von Resistenzen gegen membranaktive Peptide unter anhaltendem klinischem Druck stand, und was würde eine Resistenz gegen ein enges Analogon von Peptiden der Wirtsabwehr für die angeborene Immunität bedeuten?
9Quellen
- 1Nakamura T et al. (1988). Tachyplesin, a class of antimicrobial peptide from the hemocytes of the horseshoe crab (Tachypleus tridentatus). Isolation and chemical structure. J Biol Chem. PubMed
- 2Miyata T et al. (1989). Antimicrobial peptides, isolated from horseshoe crab hemocytes, tachyplesin II, and polyphemusins I and II: chemical structures and biological activity. J Biochem. PubMed · DOI
- 3Nakashima H et al. (1992). Anti-human immunodeficiency virus activity of a novel synthetic peptide, T22 ([Tyr-5,12, Lys-7]polyphemusin II). Antimicrob Agents Chemother. PubMed
- 4Tamamura H et al. (1998). A low-molecular-weight inhibitor against the chemokine receptor CXCR4: a strong anti-HIV peptide T140. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
- 5Chen Y et al. (2005). Antitumor activity of tachyplesin I and its mechanism [verify exact citation]. PubMed
- 6Crees ZD et al. (2023). Motixafortide and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous transplantation in multiple myeloma: a randomized phase 3 trial (GENESIS). Nat Med. PubMed · DOI
- 7Edwards IA et al. (2016). Contribution of amphipathicity and hydrophobicity to the antimicrobial activity and cytotoxicity of beta-hairpin peptides. ACS Infect Dis. PubMed · DOI
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