RPB

Bombesin and GRP

bombesin (BN); gastrin-releasing peptide (GRP, GRP(1-27)), sein C-terminales Fragment neuromedin C (GRP(18-27)); verwandtes Säugetierpeptid neuromedin B (NMB). Zu den rezeptorgerichteten Tracern gehören <sup>68</sup>Ga-RM2 (DOTA-RM2, BAY 86-7548), <sup>68</sup>Ga-NeoBOMB1, <sup>68</sup>Ga-RM26, <sup>177</sup>Lu-AMBA

Onkologie & Bildgebung
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1Was es ist

Bombesin wurde 1971 von der Gruppe um Vittorio Erspamer in Rom aus der Haut der Rotbauchunke, Bombina bombina, isoliert — Teil einer bemerkenswerten Reihe von Entdeckungen aus Amphibienhaut, aus der auch Caerulein, die Tachykinine und die Dermorphine hervorgingen. Erspamers Vorgehen bestand darin, Froschhaut zu extrahieren, die Fraktionen zu injizieren und zu sehen, was geschah; die auffällige Wirkung von bombesin war ein Anstieg der Magensäuresekretion, der sich als durch Gastrinfreisetzung vermittelt erwies. Daher der Name seines Gegenstücks bei Säugetieren.

Menschen bilden kein bombesin. Wir bilden gastrin-releasing peptide, ein Peptid aus 27 Aminosäuren, dessen sieben C-terminale Reste denen von bombesin nahezu identisch sind, sowie neuromedin B. GRP wird von enterischen und zentralen Neuronen freigesetzt und wirkt lokal; es ist ein echtes endogenes Signalpeptid, keine Forschungssubstanz.

Der Grund, warum es in einem Peptid-Referenzwerk auftaucht, ist die Onkologie. Der GRP-Rezeptor wird in hoher Dichte auf der großen Mehrheit der Prostatakarzinome, einem großen Teil der Mammakarzinome und beim kleinzelligen Lungenkarzinom exprimiert — in einigen Fällen auf Tumoren, die die von heutigen Bildgebungsmitteln genutzten Marker verloren haben. Koppelt man einen Chelator und ein Radiometall an ein GRPR-bindendes Peptid, erhält man einen PET-Tracer, der GRPR-positives Tumorgewebe aufleuchten lässt; koppelt man stattdessen ein therapeutisches Isotop, erhält man einen Kandidaten für eine Radioligandentherapie. Das ist das Feld, das dieses Profil beschreibt.

2Wie es vermutlich wirkt

Rezeptorpharmakologie. GRP wirkt am GRPR (BB2); neuromedin B bevorzugt den NMBR (BB1); bombesin bindet an beide. Ein drittes Familienmitglied, BRS-3, hat keinen identifizierten natürlichen Liganden und ist ein eigenes metabolisches Ziel. Alle sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die hauptsächlich über Gq und die Phospholipase C signalisieren.
Darmphysiologie. Von enterischen Neuronen freigesetztes GRP stimuliert die Gastrinsekretion aus G-Zellen, die Magensäureproduktion, die Sekretion von Pankreasenzymen, die Kontraktion der Gallenblase und die Darmmotilität. Dies ist die Funktion, nach der das Peptid benannt wurde.
Sättigung. Peripher gegebenes bombesin und GRP verringern die Nahrungsaufnahme bei Tieren und in Infusionsstudien am Menschen und wirken dabei teilweise über vagale Afferenzen. Die Wirkung ist kurzlebig, was ein Grund dafür ist, dass die Familie nie zu einem Ziel bei Obesitas wurde.
Juckreiz. GRP und GRPR im dorsalen Rückenmark bilden einen eigenen Weg zur Juckreizübertragung, der von Schmerz unterscheidbar ist. Dies wurde durch Deletion von GRPR bei Mäusen gezeigt, was Kratzreaktionen selektiv aufhob, während der Schmerz unbeeinträchtigt blieb (Sun & Chen 2007, Nature) — ein wichtiges Stück Grundlagenneurowissenschaft und der Ursprung des aktuellen Interesses an GRPR-Antagonisten bei chronischem Juckreiz.
Tumorbiologie. GRP wirkt beim kleinzelligen Lungenkarzinom und einigen anderen Tumoren als autokriner Wachstumsfaktor, und die Überexpression von GRPR ist die Grundlage der Bildgebungsstrategie. Bemerkenswerterweise haben sich Rezeptorantagonisten als bessere Tracer erwiesen als : Sie binden, ohne Signalübertragung oder Internalisierung auszulösen, liefern klarere Bilder und vermeiden die gastrointestinalen Wirkungen, die Agonisten-Tracer verursachten.
Vermutet: Bombesin, erstmals in Froschhaut gefunden, am Rezeptor für das Gastrin-freisetzende Peptid der Säugetiere. Es verringert die Nahrungsaufnahme und löst die Gastrinfreisetzung aus; derselbe Rezeptor treibt das Wachstum mancher Tumoren an, weshalb er als Zielstruktur für die Bildgebung genutzt wird.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Gastrointestinale und Sättigungsphysiologie beim Menschen

Intravenöse Infusionen von bombesin und GRP bei gesunden Freiwilligen erhöhen Gastrin und pankreatisches Polypeptid im Plasma, stimulieren die Magensäure- und Pankreassekretion und verringern die Nahrungsaufnahme bei einer anschließenden Mahlzeit (Gutzwiller 1994 und verwandte Infusionsstudien am Menschen). Dies sind kleine, kurze, mechanistische Studien an Freiwilligen, keine therapeutischen Studien, und sie sind die Hauptquelle für Informationen zur Dosis-Wirkungs-Beziehung der nativen Peptide beim Menschen.

GRPR-PET-Bildgebung beim Prostatakarzinom

<sup>68</sup>Ga-RM2, ein GRPR-Antagonist-Tracer, wurde bei biochemisch rezidivierendem und primärem Prostatakarzinom in mehreren akademischen Serien untersucht, mit Nachweis von Erkrankung bei einem Teil der Patienten, deren konventionelle Bildgebung keinen Beitrag lieferte, und mit Berichten über Komplementarität zur PSMA-gerichteten Bildgebung — manche Läsionen sind PSMA-negativ und GRPR-positiv (Stanford und andere akademische Serien; ClinicalTrials.gov NCT03113617). Die Stichprobengrößen sind moderat, und die Vergleichsstandards variieren. <sup>68</sup>Ga-NeoBOMB1 wurde in ähnlicher Weise bewertet.

GRPR-PET-Bildgebung beim Mammakarzinom und anderen Tumoren

Kleine Serien berichten über eine Aufnahme von GRPR-Tracern bei östrogenrezeptorpositivem Mammakarzinom, wobei die Aufnahme mit der Rezeptorexpression korrelierte. Auch gastrointestinale Stromatumoren und Gliome wurden dargestellt. Explorativ.
Bewertet B/C

GRPR-gerichtete Radioligandentherapie

Agonistenbasierte therapeutische Konstrukte wie <sup>177</sup>Lu-AMBA gelangten in frühe Studien am Menschen, waren aber durch gastrointestinale Toxizität begrenzt, die der Rezeptoraktivierung in Darm und Pankreas zugeschrieben wird. Antagonistenbasierte therapeutische Konstrukte wurden in Arbeiten früher Phasen untersucht. Kein zugelassenes Produkt.
Bewertet C/D

Chronischer Juckreiz

Der spinale GRP-GRPR-Weg ist bei Nagetieren gut etabliert. Die Übertragung in eine antipruritische Therapie beim Menschen bleibt präklinisch und früh-klinisch †.
Bewertet C/D

Wachstum des kleinzelligen Lungenkarzinoms

Autokrine GRP-Signalwege und Ansätze mit Anti-GRP-Antikörpern wurden ab den 1980er-Jahren untersucht, ohne eine Therapie hervorzubringen.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (Infusion der nativen Peptide beim Menschen). Infusionen von bombesin und GRP verursachten in Studien an Freiwilligen Übelkeit, Bauchbeschwerden, ein Völlegefühl, Flush und gelegentlich Erbrechen — dosisabhängig und kurzlebig. Diese Wirkungen sind direkte Folgen der gastrointestinalen Pharmakologie.

Literatur (Radiotracer). GRPR-Antagonist-Tracer wurden bei den verwendeten Peptidmassen im Mikrogrammbereich allgemein als gut verträglich berichtet, wobei die Strahlendosis der wichtigste Aspekt ist. Agonisten-Tracer und therapeutische Agonistenkonstrukte erzeugten die oben genannten gastrointestinalen Wirkungen, was der Hauptgrund dafür ist, dass das Feld zu Antagonisten überging.

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Eine Selbstanwendung wäre sinnlos und unangenehm — die nativen Peptide werden innerhalb von Minuten abgebaut, ihre einzigen verlässlichen Wirkungen bei verträglichen Dosen sind Übelkeit und Magensäuresekretion, und die Bildgebungsmittel sind radioaktive Produkte, die ohne PET-Scanner und zugelassene Radiopharmazie nichts Beobachtbares bewirken.

Aspekte der Strahlung. wie bei jedem Radiopharmakon sind die effektive Dosis und die Organe mit der höchsten Dosis (das Pankreas ist bei GRPR-Liganden angesichts der physiologischen Rezeptorexpression bemerkenswert) die relevanten Sicherheitsparameter, die über die Dosimetrie gesteuert werden.

Theoretisch. eine agonistische Aktivität am GRPR eines GRP-sensiblen Tumors ist eine theoretische Sorge hinsichtlich Wachstumsstimulation und ein weiteres Argument für Antagonisten; die Rezeptorexpression im Pankreas begrenzt die applizierbare therapeutische Dosis.

Wechselwirkungen. keine bekannt. Protonenpumpenhemmer und andere säurehemmende Arzneimittel würden jeden Endpunkt zur Magensäure verfälschen.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Für die Selbstanwendung gelten keine substanzspezifischen Marker, weil es keine gibt. In den Forschungssituationen sind die relevanten Messgrößen:

MarkerWarum er beobachtet wird
Gastrin und pankreatisches Polypeptid im Plasmadie klassischen Messgrößen einer Infusion von bombesin/GRP und die Messgrößen, die dem Peptid seinen Namen gaben.
Magensäureproduktion und Nahrungsaufnahme bei einer Testmahlzeitdie physiologischen Endpunkte in den Studien an freiwilligen Probanden.
GRPR-Expression im Tumor mittels Immunhistochemie oder Autoradiographie an Biopsiegewebeder Referenzstandard, gegen den die Tracer-Aufnahme validiert wird.
Kenngrößen der Tracer-Aufnahme (SUVmax, Tumor-zu-Hintergrund-Verhältnis) und Läsionsdetektionsratedie eigentlichen Endpunkte der Bildgebung.
Dosimetrie, mit Beachtung der im Pankreas absorbierten Dosisweil die physiologische Rezeptorexpression im Pankreas das dosislimitierende Organ für therapeutische Konstrukte ist.
PSA und konventionelle Staging-Bildgebungder klinische Zusammenhang, in dem die GRPR-Bildgebung der Prostata beurteilt wird.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Forschungskontext und Sicherheitshinweise

Dieses Profil behandelt ein endogenes menschliches Peptid, ein Peptid aus Froschhaut, das als dessen pharmakologischer Ersatz dient, und eine Familie von Radiopharmaka in der klinischen Erprobung. Die Einschränkungen unterscheiden sich je nach Kategorie: - GRP ist endogen, und das begrenzt, was eine exogene Gabe erreichen kann. Es wird lokal von Neuronen freigesetzt, wirkt über kurze Entfernungen und wird innerhalb von Minuten abgebaut. Den Kreislauf damit zu überschwemmen, erzeugt Darmwirkungen, keine physiologische Signalübertragung. - Die Bildgebungsmittel sind radioaktive Arzneimittel. Sie werden in einer zugelassenen Radiopharmazie hergestellt, geprüft und innerhalb von Stunden verabreicht, weil das Isotop zerfällt. Sie benötigen einen PET-Scanner, um überhaupt ein Ergebnis zu liefern, und ihre Handhabung erfordert Strahlenschutzmaßnahmen. Es gibt keine Situation, in der sie außerhalb dieser Infrastruktur existieren. - gegenüber Antagonist ist von Bedeutung. Derselbe Rezeptor, auf zwei Wege angesprochen, liefert entweder ein klares Bild oder eine erbrechende Patientin. Dies ist eine nützliche allgemeine Lehre über rezeptorgerichtete Peptide und beim Lesen der älteren Literatur gut zu wissen. Hier werden keine Angaben zu Zubereitung, Konzentration oder Lagerung gemacht.

6Häufig zusammen untersucht mit

PSMA-gerichtete Tracer und Radioligandentherapien (der direkte Vergleich und die Ergänzung beim Prostatakarzinom); Radiopharmaka auf Basis von Somatostatinanaloga wie die DOTATATE-Wirkstoffe, die die bewährte Vorlage sind, nach der dieses Feld modelliert ist; Cholecystokinin- und Gastrinanaloga als die anderen Bildgebungsziele unter den Darmpeptiden; Caerulein und die Tachykinine als die anderen Entdeckungen Erspamers aus Froschhaut.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenKein Peptid der Bombesin-Familie und kein GRPR-gerichtetes Radiopharmakon ist von der FDA zugelassen. In der klinischen Erprobung, im Rahmen akademischer INDs und früher Sponsorphasen
Europäische UnionNicht zugelassen; in der klinischen Erprobung
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht von der TGA zugelassen
SüdafrikaNicht bei der SAHPRA registriert
SportNicht von der WADA gelistet; keine leistungsbezogene Anwendung. S0 würde grundsätzlich für jede nicht zugelassene Substanz gelten

8Offene Fragen

  • Verändert die GRPR-Bildgebung das Vorgehen beim Prostatakarzinom, und bei welchen Patienten — wobei jene mit PSMA-negativer Erkrankung die offensichtlichen Kandidaten sind?
  • Kann eine GRPR-Radioligandentherapie angesichts der Rezeptorexpression im Pankreas einen nutzbaren therapeutischen Index erreichen?
  • Ist der spinale GRPR beim Menschen ein handhabbares Ziel bei chronischem Juckreiz?
  • Warum hat ein Rezeptor, der auf so vielen häufigen Tumoren überexprimiert ist und seit den 1980er-Jahren bekannt ist, in vier Jahrzehnten kein zugelassenes Mittel hervorgebracht?

9Quellen

  1. 1Erspamer V, Erspamer GF, Inselvini M (1971). Some pharmacological actions of alytesin and bombesin. J Pharm Pharmacol. PubMed · DOI
  2. 2McDonald TJ et al. (1979). Characterization of a gastrin releasing peptide from porcine non-antral gastric tissue. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
  3. 3Jensen RT et al. (2008). International Union of Pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors: nomenclature, distribution, pharmacology, signaling, and functions in normal and disease states. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Sun YG, Chen ZF (2007). A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. PubMed · DOI
  5. 5Mansi R et al. (2011). Development of a potent DOTA-conjugated bombesin antagonist for targeting GRPr-positive tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI
  6. 6Kähkönen E et al. (2013). In vivo imaging of prostate cancer using <sup>68</sup>Ga-labeled bombesin analog BAY86-7548. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
  7. 7Baratto L, Jadvar H, Iagaru A (2018). Prostate cancer theranostics targeting gastrin-releasing peptide receptors. Mol Imaging Biol. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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