RGD peptides
Arg-Gly-Asp 肽；cilengitide（EMD 121974，cyclo(-RGDfV(NMe)-)）；F-18 galacto-RGD；F-18 fluciclatide（AH111585）；F-18 alfatide；Ga-68 NOTA-PRGD2；Tc-99m maraciclatide（NC100692）；Ga-68/F-18「整合素 PET」
1這是什麼
「RGD」是精胺酸－甘胺酸－天門冬胺酸（arginine-glycine-aspartate）的三字母代碼，這段短序列於 1980 年代被發現是纖維連接蛋白（fibronectin）上供細胞抓附的部位。整合素——負責抓附的受體——在新生血管上含量豐富，其中 αvβ3 整合素在腫瘤血管以及神經膠母細胞瘤、黑色素瘤和部分其他腫瘤細胞上大量表現。由此衍生出兩條研究路線。
Cilengitide 是 1990 年代設計的環狀五肽，以 D-苯丙胺酸與 N-甲基纈胺酸將 RGD 環鎖定於正確構形，是第一個以抗血管新生抗癌藥身分進入第 3 期試驗的整合素抑制劑。造影路線則將 PET 或 SPECT 同位素接上類似的環狀 RGD 肽，以非侵入方式呈現血管新生。Cilengitide 在其關鍵試驗中失敗；造影示蹤劑仍為研究工具。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
Cilengitide 用於其他癌症
以 RGD 造影評估抗血管新生治療反應
癌症以外的 RGD 造影（心肌梗塞、動脈粥狀硬化、子宮內膜異位症）
以 RGD 為基礎的放射配體治療
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（cilengitide）. 整體耐受性良好；最常見的相關事件為噁心、疲倦、淋巴球減少，部分試驗中血栓栓塞與出血事件略有增加（此為任何抗血管新生藥物的理論疑慮）。第 1 期試驗中劑量達 2,400 mg/m² 仍未出現劑量限制性毒性。
文獻（RGD 示蹤劑）. 第 1–2 期造影研究中未報告顯著不良事件；輻射劑量與其他 F-18 及 Ga-68 肽示蹤劑相近。
社群報告
幾乎沒有記錄。網路上偶有在「研究用化學品」脈絡下討論 RGD 肽，所指為未標記的肽，背後並無人體資料。理論. Reynolds 2009 發現低劑量 RGD 模擬物可促進血管新生，這是任何以 RGD 為基礎之療法的主要警示。
交互作用。 尚未確立。
研究者常監測的指標
目前沒有供診斷用途的化合物專屬指標。在 cilengitide 試驗中，以及概念上對任何抗血管新生藥物而言：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 全血球計數（CBC） | 使用 cilengitide 時曾觀察到淋巴球減少。 |
| 凝血功能及出血或血栓的臨床監測 | 抗血管新生藥物類別層級的疑慮。 |
| 血壓 | 許多抗血管新生藥物會使血壓升高；cilengitide 並不明顯，但仍有追蹤。 |
| 神經膠質瘤的磁振造影反應評估（RANO 標準） | 關鍵試驗中的結果指標。 |
| 腫瘤組織的 αvβ3 免疫組織化學 | 驗證 RGD PET 攝取所依據的參考標準。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5復溶與操作處理
不適用於個人。放射性標記的 RGD 示蹤劑由研究用放射藥局製備；cilengitide 為醫院內的靜脈輸注藥物，現已不再為臨床用途生產。本化合物不提供計算器連結。
6常與之一同研究的化合物
Temozolomide 與放射治療（cilengitide 試驗）；bevacizumab（RGD 造影試圖監測其效果的抗血管新生藥物）；FAPI（#206）與 PSMA 配體（#203），作為其他與基質或血管相關的放射示蹤劑。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | Cilengitide 從未獲核准（針對神經膠母細胞瘤的孤兒藥資格已失效）。RGD 造影劑僅屬試驗性質 |
| 歐盟 | Cilengitide 從未獲核准。RGD 示蹤劑屬試驗性質 |
| 英國 | 未獲許可；Tc-99m maraciclatide 曾在 NHS 研究環境中進行研究 † |
| 澳洲 | 未核准 |
| 南非 | 未註冊 |
| 運動（WADA） | 若運動員使用，cilengitide 與未標記的 RGD 肽將歸入 S0（未核准物質）；目前未知有相關案例 † |
8尚未解答的問題
- 為何 cilengitide 在確有標靶結合的情況下仍告失敗：是劑量／給藥時程（其半衰期短及每週兩次給藥曾受批評）、矛盾性的促血管新生作用，還是整合素冗餘性。
- RGD PET 能否以改變結果的方式，篩選適合接受整合素導向或抗血管新生治療的患者。
- 鑑於多數癌腫中腫瘤細胞的表現量偏低，RGD 標靶放射核種治療是否可行。
9參考文獻
- 1Dechantsreiter MA et al. (1999). N-methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective αvβ3 integrin antagonists. J Med Chem. PubMed · DOI
- 2Stupp R et al. (2014). Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. PubMed
- 3Nabors LB et al. (2015). Two cilengitide regimens in combination with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and unmethylated MGMT gene promoter: results of the open-label, controlled, randomized phase II CORE study. Neuro Oncol. PubMed
- 4Reardon DA et al. (2008). Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. PubMed · DOI
- 5Reynolds AR et al. (2009). Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors. Nat Med. PubMed · DOI
- 6Haubner R et al. (2005). Noninvasive visualization of the activated αvβ3 integrin in cancer patients by positron emission tomography and [18F]Galacto-RGD. PLoS Med. PubMed · DOI
- 7Beer AJ et al. (2006). Positron emission tomography using [18F]Galacto-RGD identifies the level of integrin αvβ3 expression in man. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 8Kenny LM et al. (2008). Phase I trial of the positron-emitting Arg-Gly-Asp (RGD) peptide radioligand 18F-AH111585 in breast cancer patients. J Nucl Med. PubMed · DOI
- 9Wan W et al. (2013). First experience of 18F-alfatide in lung cancer patients using a new lyophilized kit for rapid radiofluorination. J Nucl Med. PubMed · DOI
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